Retinosis pigmentària mirant pel túnel

2009/02/01 Kortabarria Olabarria, Beñardo - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Albaitaritza
• Genetika
• Osasuna

(Foto: sandia.gov)

Un dels gossos, el primer que va ser intervingut, es deia cavaller: Lancelot. La malaltia de retinosis pigmentària la va deixar cega fins que fa 7 anys la teràpia gènica el va ajudar a recuperar la vista. Des de llavors, en els seus exàmens i proves destaca que Lancelot ho veu tan bé com qualsevol altre gos sa. Va recuperar la seva visió en la Universitat de Pennsylvania gràcies a un tractament desenvolupat per l'equip de recerca de Gustavo Aguirre. Perquè tots dos, a més de recuperar la vista, van obrir primer el camí per a altres gossos i després el camí per a les persones.

En la denominació de retinosis pigmentària s'inclou un conjunt de malalties hereditàries que afecten els ulls. Són malalties degeneratives que provoquen la pèrdua progressiva de la visió. Inicialment afecten la visió externa o perifèrica i a la visió nocturna: els pacients la veuen com si miressin fos d'un túnel. En alguns casos, la malaltia es converteix en ceguesa amb el temps. Es considera una malaltia estranya, ja que el nombre d'afectats per cada variant, amb tantes variants, no és molt elevat.

Les retinosis danyen la retina; d'aquí el nom. La retina, a més de cobrir l'interior de l'ull, presa les imatges que li envolten, les processa i les envia al cervell a través del nervi òptic. En les retinosis pigmentàries algunes de les cèl·lules de la retina són a poc a poc destruïdes, sobretot fotorreceptoras, apareixent acumulacions de pigments a l'interior de l'ull. Com a conseqüència, la vista va disminuint, gastant-se.

En recerca

Estudis realitzats en biologia molecular han revelat l'existència de diferents tipus de retinosis pigmentària. Segons els últims estudis, hi ha almenys 190 gens relacionats amb aquesta malaltia, i no seria d'estranyar que d'ara endavant es descobrissin nous gens. Per si no fos prou, cadascun dels gens pot tenir un gran nombre de mutacions, moltes vegades més de cent. En conseqüència, la majoria dels quals presenten retinosis pigmentària presenten mutacions diferents en diferents gens.

(Foto: www.sph.uth.tmc.edu/retnet)

La complexitat de la malaltia és evident. La variabilitat dels gens augmenta la complexitat dels tractaments que podrien produir-se en el futur. I hi ha una certesa entre els investigadors que augmenta el grau de complexitat: molts dels gens que provoquen retinosis pigmentària també afecten altres malalties de la retina.

Atès que de moment no és possible observar l'ampli univers genètic en el seu conjunt, els investigadors estan seleccionant una zona o una altra i posant els ulls en ella. Entre ells es troba el Grup d'Oftalmologia Experimental de la UPV, sota la responsabilitat de la catedràtica Elena Vecino. Aquest equip lluita contra les malalties degeneratives de la retina.

Col·laboren amb Gustavo Aguirre, investigador que ha regalat la vista a Lancelot i a altres gossos que han vingut després.

L'equip d'Oftalmologia de la UPV també ha treballat amb animals: Investiguen als gossos amb la mutació de la proteïna RPE65. La proteïna RPE65 es troba en l'epiteli de la retina, al costat dels fotorreceptores, i els investigadors saben que és fonamental per a poder veure-la bé. Quan es produeixen fallades en aquesta proteïna, els fotorreceptores no compleixen la seva funció, els pacients entren en el túnel fosc i és impossible veure'ls.

L'equip de recerca d'Elena Vecino ha demostrat que les alteracions que es produeixen en la retina canina i humana són similars. Fins ara, els investigadors sabien que en la retinosis s'alterava l'organització dels fotorreceptores i que apareixien allí on no havien d'estar. Descobreixen que ocorre el mateix en els animals. Una altra de les conclusions dels estudis ha estat la de saber que l'estructura de la retina en general es manté, que no es destrueix i que les cèl·lules alterades no desapareixen. Danyar sí, però no del tot. Això ha fet pensar als investigadors que pot haver-hi més d'un camí a l'hora de realitzar una teràpia adequada.

La proteïna RPE65 (en verd) es troba en l'epiteli de la retina, al costat dels fotoreceptores (en vermell). En la figura A, una retina sana; en la figura B, una retinosis i en la figura C, una retina tractada amb teràpia gènica.

(Foto: R. Veí)

Durant l'últim any, els investigadors de la UPV han estat estudiant fins a quin punt els danys produïts en la retina poden ser reparats mitjançant teràpia gènica. En definitiva, han demostrat que la tècnica d'injecció de virus que provoquen la producció de RPE65 pot ser un tractament adequat, ja que la retina es recupera, però només quan aquesta injecció es produeix sota la retina. Si es fa així, els animals recuperen la vista i no es produeix cap efecte secundari en l'ull.

A la vista dels excel·lents resultats d'aquestes i altres recerques amb animals, ja s'ha fet el salt a la recerca en teràpia gènica amb humans. De moment, els resultats dels assajos realitzats han estat esperançadors, però només esperançadors.

Altres tractaments

Encara que l'efecte de la teràpia gènica sobre la retinosis és evident, no és l'única estratègia que s'està aplicant contra aquesta malaltia.

Elena Vecino és operada.

UPV/EHU

Entre els fàrmacs, per exemple, s'estan utilitzant factors neutróficos, és a dir, un conjunt de proteïnes naturals que ajuden a mantenir les cèl·lules vives i sanes. En els assajos que s'han realitzat en els animals, s'han obtingut resultats que s'han tingut en compte i en l'actualitat s'està treballant en el desenvolupament de dispositius d'alliberament continuat i lent. Les cèl·lules encapsulades serien un exemple d'això. En aquesta teràpia es col·loca un petit dispositiu en l'ull. El dispositiu porta proteïnes CNTF de la retina que s'alliberen lentament. Si tot va bé, s'evita la mort dels fotorreceptores i, per tant, la pèrdua de visió. En aquesta línia de recerca s'està treballant a trobar més factors neutróficos, a comprendre com afecten les cèl·lules de la retina, en saber si poden actuar sobre altres malalties de la retina i a estudiar noves tècniques d'integració en l'ull de factors neutróficos.

Les recerques sobre la vitamina A en el camp de l'alimentació han cobrat molta força, ja que en alguns estudis han comprovat que amb la ingesta diària d'aquesta vitamina la retinosis avança més lentament, però la informació sobre els possibles beneficis d'aquest tractament és mínima. Els trasplantaments de cèl·lules de la retina, la programació de cèl·lules mare, la cirurgia... s'esmenten entre les possibilitats de curació de la retinosis, però fins ara no existeix un tractament adequat per a persones amb retinosis, i molt menys la manera de curar la malaltia. L'home és més complex que el gos, la retinosis pigmentària, i la solució serà complexa. Però el final del túnel està en marxa.

Gustavo Agirre: El 90% dels gossos tractats recuperen la vista

L'investigador estatunidenc Gustavo Aguirre va visitar Sant Sebastià de la mà de l'Associació de Retinosis Pigmentària de Guipúscoa. Veterinari, ha desenvolupat un tractament pioner basat en la teràpia gènica per a combatre aquesta malaltia. Ha assajat amb gossos i amb excel·lents resultats la majoria ha aconseguit recuperar la vista. Ara uns altres, amb la mateixa tècnica, treballen amb els éssers humans.

Quina tècnica ha utilitzat per a combatre la retinosis canina?

Utilitzem el tractament terapèutic que hem desenvolupat conjuntament investigadors dels Estats Units. La mateixa tècnica no és gens difícil. Injectem al gos un virus sota la retina. Aquest virus produeix la formació d'una proteïna que es va perdent a causa de la retinosis pigmentària.

Aquest virus no té un altre efecte?

En realitat aquest virus contamina el 80% dels éssers humans, però no és capaç de causar malalties. Nosaltres manipulem prèviament el virus perquè no es fraccioni ni es reprodueixi. El virus infecta les cèl·lules, però com no es pot dividir, es queda en la pròpia cèl·lula i la cèl·lula produeix la proteïna del gen inserit amb el virus.

Utilitzeu una altra tècnica?

Sí, la tècnica de les cèl·lules encapsulades. Les cèl·lules encapsulades han estat desenvolupades al costat d'un grup d'una empresa estatunidenca, Neurotech. Les càpsules es col·loquen dins de l'ull i transmeten un factor capaç de protegir les cèl·lules que es troben en la pròpia retina. D'aquesta forma s'aconsegueix que les cèl·lules que queden en la retina sobrevisquin perquè no s'espatllin.

Fins ara heu investigat sobretot amb gossos. Per què?

Fa molts anys comencem a investigar amb els gossos, perquè la retinosis humana s'assembla molt a la dels gossos. Al principi ens centràvem en els factors tròfics. Cap a l'any 1998 comencem a treballar amb cèl·lules encapsulades, amb el que aconseguim que la malaltia quedi parcialment paralitzada. Amb el tractament de la teràpia gènica comencem en 2001. Bé, la veritat és que l'any 2000 comencem a assajar amb els gossos, al juliol, però per primera vegada publiquem aquestes dades en 2001.

(Foto: B. Cortavientos)

I quins resultats heu obtingut?

Des de l'any 2001 fins a l'actualitat hem realitzat aquest tractament basat en la teràpia gènica a més de 50 gossos, és a dir, la injecció de virus. El 90% dels gossos ha recuperat la vista. Problemes tècnics i no terapèutics en tractaments fallits. En aquests casos hem repetit el tractament i en general hem tingut molt bons resultats, recuperen la vista.

També heu començat a assajar amb éssers humans.

Sí, també han començat amb els éssers humans, i ho dic perquè jo no ho he fet. Jo sóc veterinari i realitzo una recerca bàsica. Però sí, a Londres un grup ha començat a assajar amb humans i a Pennsylvania també hi ha dos equips.

Què se'ls fa? El mateix tractament que s'ha fet als gossos?

Treballen amb nou pacients: tres a Londres, altres tres a l'Hospital Infantil de Philadelphia i uns altres en la Universitat de Pennsylvania. El tractament és similar però els resultats no. Han tingut beneficis, però no com tots volguéssim. Ens agradaria dir que després de la intervenció la persona que abans no veia ha sortit de l'hospital pel seu compte, ha agafat el cotxe i ha estat capaç d'arribar fins a casa, tot el dia de la injecció. Però no ha estat així.

No obstant això, cal dir que tenint en compte l'estat de la retina, els resultats han estat bastant bons.

Bons?

Podem dir que han millorat. Quan s'observa la zona d'injecció, és clar que l'estat dels ulls dels pacients ha millorat. En dos casos, un a Londres i un altre en la Universitat de Pennsylvania, després de la injecció, els pacients han pogut caminar molt millor del que veien abans.

(Foto: Universitat de Pennsylvania)

Per tant, hi ha raons per a ser optimistes?

El temps el dirà. Aquí cal continuar treballant.

Només serveix per a la retinosis pigmentària? No es pot utilitzar en malalties similars?

Aquesta tècnica és molt precisa i està especialment dissenyada per a combatre la retinosis pigmentària. En el cas de la retinosis pigmentària hi ha un gen, el RPE 65. Aquest gen sofreix una mutació, sofreix un mal i produeix una malaltia. Per tant, el tractament només és vàlid per a pacients amb aquesta mena de retinosis.

Si es vol realitzar teràpia gènica en altres malalties similars, primer caldria conèixer el gen afectat. D'aquesta forma es podria dissenyar un tractament que es diu molt ràpid i senzill, però que en realitat requereix molt temps. Ara no podem agafar el virus, modificar-lo i crear una nova injecció per a la setmana següent. Tot això requereix un llarg procés basat en la recerca que asseguri que el tractament és eficaç i que no causarà cap mal. Després d'aquests estudis i estudis es reben els tractaments.

Encara que quan comencem a parlar de teràpia gènica es van generar missatges d'esperança, sembla que el temps ha enfosquit una mica el futur clar que s'anunciava.

La teràpia gènica és i serà com qualsevol altra teràpia: tindrà un ús molt eficaç en determinades malalties, però no en totes. Quan aconseguim bons resultats, la majoria ens escalfem molt... però els resultats de la recerca bàsica no es poden aconseguir de la mateixa manera en assajos clínics, a vegades és impossible aproximar-nos. En el cas de la retinosis pigmentària, és clar que els resultats obtinguts en la recerca bàsica han estat, en part, traslladats a assajos clínics a causa de la millora dels pacients.

Recerca llarga, resultats menys satisfactoris en humans... què diries a això que té el problema de la retinosis?

Per a tenir molta paciència i abans de res que sàpiga exactament quina malaltia té. El conjunt de les retinosis és un conjunt de moltes malalties, de les quals es coneixen almenys 190 gens implicats. D'elles, 145 són ben conegudes, però el número augmenta any rere any. Hem de fer un genotip de la malaltia per a saber quins gens, o quins, tenen un defecte, quines són les mutacions, i així pot ser capaç d'aconseguir un tractament eficaç en un futur no gaire llunyà.

Teràpia gènica enfront de la retinosis pigmentària

Elena Vecino / Catedràtica de Biologia Cel·lular de la UPV

La retinosis pigmentària ha estat durant molt de temps una de les malalties més desconegudes de la visió i quan comencem a conèixer-la ens hem adonat de la complexitat d'aquesta. La complexitat deriva de la diversitat de mutacions que poden causar la malaltia i de la progressió de la malaltia cap endavant. Per això, és impossible saber quan serà atacada de la forma més violenta.

Una de les causes de la tardança en el coneixement exhaustiu de la malaltia, igual que ocorre en altres patologies, ha estat l'absència de models animals per a investigar l'origen de la malaltia i els seus mecanismes d'avanç. Els millors models són, sens dubte, aquells en els quals la malaltia neix de manera natural. Gràcies als veterinaris oftalmòlegs es va descobrir que els gossos tenien malaltia.

(…)

Durant anys, els gossos retinosis han estat investigats en profunditat, a nivell molecular, cel·lular i oftalmològic, així com el seu comportament fins a arribar a les úniques teràpies que actualment s'estan provant contra la retinosis. Així, en la dècada dels 90, amb teràpia gènica i cèl·lules encapsulades, es van realitzar els primers assajos clínics amb gossos. Aquests assajos van donar molt bons resultats, per la qual cosa la FDA va donar llum verda als projectes d'assajos clínics amb humans.

En l'origen de les teràpies que actualment s'estan desenvolupant en humans es troben els estudis realitzats per l'equip dirigit pel Dr. Gustavo Aguirre en la Universitat de Pennsylvania amb cèl·lules encapsulades i teràpia gènica. En l'actualitat s'estan utilitzant dues teràpies anti-retinosis pigmentària en assajos clínics amb humans: l'assaig clínic que s'està realitzant mitjançant encapsulació de cèl·lules modificades amb l'objectiu d'alliberar factors tròfics (especialment el factor CNTF). en fase 1, mentre que la teràpia gènica que utilitza els virus adenoasociados que porten el gen directe, codificador de la proteïna RPE65, es troba en fase I.

(Foto: UPV)

(...) Si els resultats d'aquests assajos que van començar a Anglaterra al maig anessin satisfactoris, estaríem davant la primera teràpia efectiva que va sorgir a la carta per a fer front a una mutació concreta en la retina. Això podria tenir continuïtat amb el tractament d'altres mutacions i també podria ser utilitzat amb altres gens relacionats amb la retinosis pigmentària.

La teràpia gènica dels virus adenoasociados AAV, que porten un gen que dirigeix la mutació causant de la malaltia, ha obert les portes d'una teràpia a la carta per a persones amb retinosis pigmentària "malaltia estranya".

(…)

En aquest moment, sens dubte, el repte és conèixer el tipus de mutació que tenen les persones que sofreixen la malaltia, per a poder completar el mapa internacional d'afectats per la mateixa mutació. (…)

Després de trenta anys de treball de recerca, la teràpia contra la retinosis està més a prop, però cal avançar amb prudència, sense anar massa ràpid. Esperar a la comunicació del que ocorre en els resultats dels primers pacients és fonamental per a millorar al màxim abans d'iniciar el tractament rutinari.

Editorial en Arch Soc Esp Oftalmol 83 (2008), 213-214. Resum.