Pharmacogénétique, base de la médecine personnalisée

2013/10/01 Bilbao Aldaiturriaga, Nerea - EHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila; EHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila; FarmakologiaMedikamenduen Garapen, Balioztatze eta Erabilera Arrazionala masterreko ikaslea; EHUko Farmakologia Saila eta Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM | García-Orad Carles, Africa - EHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila; EHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila; FarmakologiaMedikamenduen Garapen, Balioztatze eta Erabilera Arrazionala masterreko ikaslea; EHUko Farmakologia Saila eta Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM | Askaiturrieta Ostolaza, Ziortza - EHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila; EHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila; FarmakologiaMedikamenduen Garapen, Balioztatze eta Erabilera Arrazionala masterreko ikaslea; EHUko Farmakologia Saila eta Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM | Callado Hernando, Luis F. - EHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila; EHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila; FarmakologiaMedikamenduen Garapen, Balioztatze eta Erabilera Arrazionala masterreko ikaslea; EHUko Farmakologia Saila eta Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Genetika
• Farmakologia

Avez-vous déjà pensé pourquoi le café n'affecte pas tout le monde? Certains ne peuvent pas prendre le café à partir d'une heure, parce qu'ils le maintiennent longtemps dans le corps, et puis ne peuvent pas dormir. Nous entendons souvent des phrases comme "une aspirine ne me fait rien", "l'ibuprofène me vient mieux" ou "Je dois prendre un ibuprofène de 600 mg pour remarquer l'effet". En outre, il est courant que le médecin change la dose de médicament et conseille votre retour la semaine suivante. Cela signifie que chaque individu répond différemment aux médicaments et que nous avons besoin de doses différentes.

Pharmacogénétique

Il est connu que de nombreux médicaments ne sont pas efficaces dans une partie de la population, et c'est l'un des défis qui est actuellement en médecine. Par exemple, les médicaments antihypertenseurs utilisés, comme les bêta-bloquants, sont partiellement efficaces ou inefficaces chez 70% des patients. L'administration aux patients non affectés par ces médicaments est nocive (pour ses effets secondaires) et inutile, tant en termes d'effet qu'économique. Cependant, il n'existe aucune preuve permettant de prédire qui répond après l'administration du médicament, de sorte que les cliniques continuent d'utiliser des approches proba-erreur.

L'objectif principal de la pharmacienne est d'optimiser le traitement individuel et d'obtenir une thérapie personnalisée efficace et sûre, en déterminant l'influence de la génétique de chaque personne sur la réponse des médicaments. Cette connaissance peut changer la façon de prescrire des médicaments dans la pratique clinique quotidienne. La pharmacogénétique permet de faire une présélection des patients répondant à un traitement et à la dose la plus appropriée de ceux-ci. Cela permettra de sélectionner le bon médicament à la bonne dose pour le patient auquel il appartient (figure 1). De cette façon, vous pouvez éviter l'utilisation inutile et les effets secondaires des médicaments.

La génétique : source de la diversité

Comme pour le café, dans le cas des médicaments, nous classons les individus en trois groupes: métaboliseurs rapides, qui éliminent les substances à grande vitesse; métaboliseurs communs, qui les expulsent à une vitesse adéquate; et métaboliseurs lents, qui éliminent certaines substances de manière inefficace. Dans ce dernier cas, les substances restent plus longtemps que nécessaire dans le corps. Dans le cas du café, cela provoque l'incapacité de dormir, tandis que dans le cas des médicaments peut provoquer des effets toxiques. Chez l'homme, ils sont chargés de métaboliser le café et de nombreux médicaments. Parmi ces enzymes, les familles CYP2 et CYP3 ont une importance particulière pour la métabolisation des médicaments. Ces deux familles d'enzymes présentent de petites variations d'un individu à l'autre. Ces variations peuvent être dues à de petites variations dans la séquence génique (SNP, polymorphismes mononucléotides) ou à la duplication ou la perte de gènes entiers (CNV, variations du nombre de copies). Ces variations peuvent conduire à la formation de différentes protéines ou à la modification de la quantité de protéines. En conséquence, l'efficacité du métabolisme des médicaments varie et son effet dure plus ou moins longtemps. En d'autres termes, les différences individuelles qui se produisent dans l'activité du cytochrome P450 seront responsables de l'efficacité et de la sécurité d'un médicament. Cela dépend en partie de la quantité de médicament présent dans le sang. Citochrome P450, outre le café, métabolisent les médicaments utilisés dans le cancer, les maladies psychiatriques, etc. Il existe actuellement des puces commerciales qui nous permettent de connaître la séquence CYP de chaque individu et de déterminer le type de métaboliseur.

Une puce d'ADN est basée sur une surface solide (verre, plastique, silicium) avec des micropuits. Dans chaque puits, à travers les distributeurs automatiques, se trouve la séquence connue d'ADN. Dans le cas des recherches pharmacogénétiques, ces puits ont des séquences d'ADN qui peuvent avoir des individus et qui affectent la réponse des médicaments. Pour l'analyse de l'ADN d'un individu il suffit d'un échantillon de tissu (sang ou salive). Une fois l'échantillon obtenu, les cellules sont brisées et l'ADN est extrait du noyau. Cet ADN est ensuite marqué par des molécules fluorescentes et placé dans des puits. Mais il ne sera collé dans des puits avec la même séquence. Ainsi, ces puits émettront de la brillance et, étant donné que la séquence correspondant à chaque puits est connue, nous pourrons également connaître la séquence individuelle.

Variabilité de la réponse

En plus de ces gènes, il existe des gènes liés à la vitesse d'absorption et d'élimination (pharmacocinétique), ainsi qu'à la réponse d'un médicament aux différentes parties du corps (pharmacodynamique). Ainsi, les différentes réponses aux médicaments peuvent être causées par quatre faits. D'une part, changements dans les séquences géniques des métaboliseurs des enzymes; d'autre part, changements dans les transporteurs et les récepteurs des médicaments; et enfin, changements dans les protéines qui ont un certain rapport avec la réponse du médicament.

Succès de la pharmacie

Un exemple du succès de la thérapie personnalisée est le traitement de Trastuzumab dans le cancer du sein. Dans 20% des cancers du sein qui sont actuellement diagnostiqués, le gène HER2 ( epidermal growth facteur récepteur 2) est doublé. Cela signifie que le récepteur des facteurs de croissance codant le gène est superposé et augmente le nombre de récepteurs. Trastuzumab bloque les récepteurs et a montré qu'il ne prolonge que sa survie chez les patients atteints de HER2 en double.

Il existe différentes méthodes pour détecter les patients présentant une augmentation de protéines. L'une d'elles est l'hybridation fluorescente in situ (FISH), dans laquelle le gène est marqué fluorescemment. Ainsi, au lieu de deux copies du gène, on peut détecter des cas où il existe de nombreuses copies (Figure 2). Chez les patients qui n'ont pas le gène HER2 dupliqué, Trastuzumab n'a aucun bénéfice, mais un coût élevé.

Quant à la sécurité, on sait que 15% des patients souffrent d'effets secondaires dérivés du médicament. Chez les patients atteints de cancer colorectal, par exemple chez les patients présentant une variante du gène UGT1A1, le médicament Irinoteca est mal métabolisé. En conséquence, l'administration de doses normales à ces patients entraînera l'accumulation d'Irinotecan dans le corps et la neutropénie (diminution des neutrophiles). Des études de pharmacie ont permis de déterminer la dose appropriée. Une analyse de l'ADN nous permet de connaître en quelques heures la variation du gène et de déterminer la dose appropriée.

Comme on l'a vu, la pharmacie est essentielle pour identifier le médicament efficace pour le patient et déterminer sa dose, évitant ainsi les effets secondaires. Ce qui, il y a quelques années, semblait un rêve, est aujourd'hui une réalité. L'Association américaine des aliments et des médicaments (FDA) recommande déjà l'inclusion d'informations pharmacogénétiques sur l'étiquette des emballages des médicaments. Plus précisément, la page Web de la FDA comprend une liste de 116 médicaments qui indiquent dans leurs emballages les actions spécifiques d'information génétique à prendre en compte. (http://www.fda.gov/Drugs/ScientiResearch/ResearchZones/Pharmacogenetics/ucm083378.htm).

Notre équipe de recherche travaille sur la pharmacie des cancers pour enfants et en particulier sur la leucémie aiguë lymphoblastique (LLA). Dans cette maladie, il s'agit de localiser des indicateurs génétiques qui influencent la toxicité du méthotrexate antinéoplasique, l'un des médicaments les plus importants utilisés dans le traitement de ces enfants. En fait, ce médicament est utilisé à des doses élevées, car la plupart des enfants le supportent bien et il a été démontré que cette dure forme d'administration augmente leur survie. Cependant, certains enfants, ces doses produisent des effets toxiques très graves jusqu'à devenir mortelles. Un de nos objectifs est donc de trouver des indicateurs génétiques qui nous permettent de prédire les effets secondaires.

Bibliographie Bibliographie

Merci de votre remerciement. Merci

Les auteurs de ce travail ont reçu des subventions du Gouvernement Basque (IT-199/07, SAIOTEK S-PE10UN14) et de l'Université du Pays Basque (UFI 11/35). Merci à Maialen Martin Arruti (Anatomie Pathologique, Hôpital Universitaire Donostia).