Liberando el nudo de enfermedades genéticas

2017/03/01 Garcia Etxebarria, Koldo - Genetikan doktoreaEHUko Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalia Fisiologia saila Iturria: Elhuyar aldizkaria

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La base de muchas enfermedades, cerca de 14.000, se encuentra en defectos genómicos. Estas enfermedades pueden clasificarse en dos grandes grupos: por un lado, cuando un único gen lo provoca, se denominan enfermedades monogénicas o mendelianas; y por otro, cuando intervienen varios genes, las denominadas enfermedades genéticas complejas. El primer paso es descubrir cuáles son los genes relacionados con las enfermedades, que es imprescindible para encontrar remedio. A pesar de que en los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento de estos genes defectuosos, la solución no está tan clara.

Las enfermedades causadas por los únicos genes, unas 4.000, fueron las primeras en analizarse. Al seguir los patrones que predicen las leyes de Mendel, es más fácil encontrar un gen relacionado con la enfermedad. Para ello se analiza la distribución de la enfermedad en una familia y se clasifica en función de ella.

Cuando se produce por un gen que se encuentra en uno de los 22 cromosomas no sexuales, se llama enfermedad autosómica. En los autosómicos dominantes, la única copia defectuosa del gen es suficiente para desarrollar la enfermedad. Entre ellas, las más frecuentes son la hipercolesterolemia familiar (una de cada 500 recién nacidos), la neurofibromatosis tipo I (una de cada 2.500) o la enfermedad de Huntington (una de cada 15.000).

En las enfermedades autosómicas recesivas, las dos copias del gen deben ser defectuosas para el desarrollo de la enfermedad. La anemia falciforme (una de cada 625), la fibrosis quística (una de 2.000) y la enfermedad de Tay-Sachs (una de cada 3.000) son las enfermedades más extendidas de este tipo.

En cuanto a los cromosomas sexuales, entre las enfermedades relacionadas con los genes situados en el cromosoma X se encuentran la distrofia muscular de Duchenne (una de cada 7.000) y la hemofilia (una de cada 10.000). En el caso del cromosoma Y, sin embargo, son muy raros y normalmente provocan esterilidad.

Aunque hemos puesto como ejemplo las enfermedades monogénicas más extendidas, la mayoría de las enfermedades mendelianas son enfermedades raras, es decir, menos de una de cada 2.000 personas las sufren. Sin embargo, se conoce el gen responsable. Cuando se sospecha que un paciente padece una enfermedad, se puede secuenciar ese gen concreto y confirmar si tiene esa mutación conocida (cambio de secuencia). Sin embargo, puede ocurrir que no haya esa mutación conocida, es decir, que ese paciente tenga una nueva mutación. Para buscar esta nueva mutación son muy útiles las técnicas de secuenciación de todo el genoma que se han desarrollado en los últimos años.

En la actualidad somos capaces de obtener la secuencia de la región funcional de todos los genes (unos 20.000) de una persona (lo que se conoce como exoma) y de analizar las mutaciones que estos llevan. Es habitual que haya ciertos cambios, ya que el material genético de todos los seres humanos no es exactamente el mismo; además, la mayoría de los cambios no interfieren en la función del gen. Pero comparando el exoma del enfermo con el de sus padres se puede deducir qué cambios ha recibido de sus padres y cuáles son nuevos, y cuáles de ellos pueden tener efectos adversos sobre la función del gen.

Por otro lado, las complejas enfermedades genéticas están más extendidas en la población, pero no es tan fácil encontrar los genes responsables de las mismas. Enfermedades como el asma, la esclerosis múltiple o la diabetes. Además, a pesar de su componente genético, debido a la influencia del medio, el estudio de la enfermedad es más complicado.

Para identificar los genes implicados se ha utilizado la técnica conocida como análisis asociativo de todo el genoma. Mediante esta técnica se analizan los marcadores genéticos SNP (del inglés single nucleotide polymorphism, polimorfismo mononucleótido) dispersos por todo el genoma. Se han desarrollado herramientas para analizar simultáneamente miles de marcadores de este tipo, conocidos como microarray, lo que permite conocer de forma ágil y sencilla la variedad de SNPs que lleva cada persona analizada. Si una variante de SNP es más frecuente en personas con enfermedad que en personas sanas, se puede sospechar que esta variante está relacionada con la enfermedad. Se han realizado cerca de 2.400 estudios de este tipo, que han asociado de forma significativa casi 17.000 SNPs a una enfermedad o característica compleja (Figura 1).

Sin embargo, no somos capaces de identificar todos los genes asociados a enfermedades genéticas complejas. Sabemos que hay pocos genes que influyen en la enfermedad, pero estos no son suficientes para explicar completamente el desarrollo de la enfermedad. Muchas enfermedades genéticas complejas son consecuencia de la combinación de muchos SNP comunes, que elevan o reducen ligeramente el riesgo de padecer una enfermedad (Figura 2). Además, este grupo de SNP no tiene por qué estar en un gen, es decir, no tiene por qué crear un error en un gen. Esto dificulta la interpretación de que uno o varios SNP están relacionados con una enfermedad. Puede ser que estos SNPs se encuentren cerca de una mutación que realmente produce un error y no tengan un efecto real. También puede ocurrir que el SNP influya en la regulación del gen y que, aunque el gen no presente defectos, no esté a la altura necesaria. Todavía queda mucho por hacer para conocer el origen genético de enfermedades genéticas complejas, y todo ello será un reto para el futuro inmediato.

Una vez que seamos capaces de establecer el origen de una enfermedad genética, el siguiente reto sería encontrar su remedio. Hasta el momento, las únicas soluciones exitosas han sido la mitigación de los efectos de la enfermedad o la prevención de las condiciones ambientales que la pueden producir. De hecho, la reparación directa de los defectos génicos, la terapia genética, no ha sido tan exitosa como quisiéramos hasta ahora, por lo que no se ha generalizado.

En aquellos casos en los que un gen determinado no es capaz de cumplir su función, se han realizado ensayos para incorporar un gen que funcione correctamente en el material genético de algunos pacientes (Figura 3). Para ello se introduce un gen funcional en un virus modificado, que es administrado al paciente como tratamiento e integrado en el material genético de las células del paciente. Esta estrategia comenzó a aplicarse en algunos pacientes con una grave inmunodeficiencia combinada en 1990, pero su eficacia era a corto plazo. Buscando una solución a largo plazo, se mejoró la técnica y en el año 2000 se realizaron nuevos ensayos. Desgraciadamente, como consecuencia marginal de estos nuevos ensayos, los pacientes desarrollaron una leucemia que provocó su abandono. Este efecto colateral tenía su origen en que el virus introducía la copia funcional del gen en otro gen, lo que generaba leucemia.

Desde 2015 parece que vivimos una resurrección de las terapias génicas. Técnicas como el CRISPR, los dedos de zinc son capaces de evitar limitaciones y problemas asociados al uso de virus (Figura 3). Estas técnicas son capaces de conocer el gen que se quiere resolver, por lo que tienen una especificidad que los virus no tienen. Estas técnicas ya están dando mucho que decir y a corto plazo van a dar aún más. Deberá comprobarse su eficacia.

El desarrollo de herramientas para conocer los fundamentos de las enfermedades genéticas nos ha permitido comprender mucho mejor estas enfermedades y parece que empezamos a imaginar remedios eficaces. Aunque con cautela, podemos ser optimistas y pensar que en un futuro cercano vamos a vivir una revolución en torno a las enfermedades genéticas.

Bibliografía