Gaixotasun kardiobaskularra: fisiopatologia eta tratamendu berriak

Gaixotasun kardiobaskularrak (GKBak) dira heriotza gehien eragiten duten gaitzen multzoa. Urtero, 17,9 milioi pertsona hiltzen dira; batez ere, bihotzekoen eta infartuen ondorioz¹. Gainera, normalean uste ez bezala, GKBak pairatzeko intzidentzia ez da bakarrik errenta altuko herrialdeen berezko ezaugarria.

Arrisku-faktoreen artean, faktore genetikoak edo adinaren menpeko faktoreak ditugu, hala nola hipertentsioa, odoleko kolesterol- eta glukosa-maila altuak eta gehiegizko pisua. Bestalde, gure esku dauden jokabide-ohiturak ere: dieta osasungaitza, tabako- eta alkohol-kontsumo kaltegarria, eta jarduera fisiko ezegokiak. Berez, infartu zein bihotzekoen gehiengoa bizi-ohiturak hobetuz saihestu daitezke; eta, noski, tratamendu egokia jasoz, beharrezkoa denean.

Azkenik, norberaren egoera ekonomikoak eta bizi den herrialdearen garapen-mailak zerikusi handia dute, bai gaixotasunak detektatzeko bai tratatzeko unean. Hori dela eta, gaur egun, GKB bat duten lau gaixotik hiru baino gehiago herrialde azpigaratuetan diagnostikatzen dira, Osasunaren Mundu Erakundearen arabera¹.

Nola gertatzen dira infartuak?  

Bihotzekoak eta infartuak aterosklerosiaren konplikazio klinikoak izan ohi dira; eta aterosklerosia gaixotasun kardiobaskularren kausa nagusietako bat da, arteria nagusietan kolesterola eta zuntz-elementuak pilatzea duena bereizgarri².

Eritasun horren eragileak dentsitate txikiko lipoproteinak edo LDL (ingelesetik, Low Density Lipoprotein) izeneko partikula natural batzuk dira, “kolesterol txar” moduan ezagutzen direnak. Partikula horiek (1.A. irudia) lipido eta apolipoproteinaz osatuta daude, eta kolesterola gibeletik (kolesterol endogeno gehienaren sintesiaz arduratzen den organoa) beste ehunetara garraiatzeaz arduratzen dira, haiek kolesterolez hornitzeko. Izan ere, prozesu zelular askotarako ezinbesteko molekula da kolesterola. Baina, hori horrela bada, zer dela eta dauka “kolesterol txarraren” ezizena?

1. irudia. Lipoproteina naturalen egitura. A. LDLak: partikula horietan, kolesterolaz gain, bestelako lipidoak ere badaude: fosfolipidoak eta triglizeridoak. Horrez gain, LDLen proteina nagusia dago partikulak inguratzen: apoB-100. B. HDLak: partikula hauek apoA-I izeneko proteinaz eratuta daude, batez ere. Hasiera batean, jaio berriak direnean (ezkerrekoa), fosfolipidoez eratuta daude eta disko itxura aurkezten dute; baina, kolesterola ehunetatik jasotzen duten heinean, partikulak tamainaz handitzen doaz, esferak bilakatu arte (eskumakoa). BioRender.com bidez sortua. Arg. Shifa Jebari

LDL partikulak gai dira gorputzeko arterien endotelioa zeharkatzeko eta haren azpian metatzeko, eta hori kaltegarria izan daiteke; batez ere, odolean LDL-maila altua duten pertsonetan (hiperkolesterolemia duten pazienteetan, adibidez).

Izan ere, behin LDLak arteria barnean daudela, oxidatzen hasiko dira LDL oxidatu bihurtuz (LDLox), bertan ez baitago odolean agertzen diren antioxidatzailerik (2. irudia). Horren ondorioz, makrofagoek, gure gorputza garbitzeaz arduratzen diren zelulek, LDLox partikulak barneratuko dituzte hartzaile bidez, organismorako kaltegarriak direla detektatzen baitute; hau da, haiek deuseztatzeaz arduratuko dira. LDL-metaketa handiegia bada, makrofagoek kontrolik gabe barneratzen jarraituko dute erregulazio gabeko mekanismoen bidez, eta kolesterolez osatutako tantak euren barnean pilatuz joango dira. Egoera kontrolatu ezinik, beste zelula-mota batzuk erakarriko dituzte, eta hanturazko mekanismoak martxan jarriko dira: une horretan aterosklerosia garatzen hasiko da (2. irudia).

2. irudia. Ateroma-plakaren sorrerako lehen faseak. LDLak arterietako endotelioa zeharkatzen dute (1) eta, bertan daudela, oxidatzen dira (2). Makrofagoek LDLox ezagutu eta barneratuko dituzte (3). LDLox-kantitatea handiegia bada, makrofagoek haiek barneratzen jarraituko dute eta lipido tantaz pilatuko dira (4); zelula horiek erakusten duten itxura dela eta, zelula apartsu moduan ezagutzen dira. Egoera kontrolatu ezinik makrofagoek beste zelula motak erakarriko dituzte (5) eta hantura-bidezidorrak aktibatuko dira. Pixkanaka, plakaren bolumena handitzen joango da (6) eta odol-fluxua oztopatzeko arriskua emendatuko da, odol-hodiaren diametroa murrizten baita. LDLox: LDL oxidatuak. BioRender.com bidez sortua. Arg. Shifa Jebari

Hala, kolesterol gehiago eta zenbait zelula-mota pilatuko dira arteriaren gune azpiendotelialean. Horrez gain, zelulek ekoitzitako material zurrun batez estaltzen hasiko da plaka, sortutako lesioa odol-korrontera jaria ez dadin. Denborak aurrera egin ahala, arteriako gune hori gero eta zabalagoa izango da, eta, ondorioz, odol-hodiaren diametroa estuagoa. Horra hor plaka aterosklerotikoa (2. irudia).

Esan beharra dago, egoera fisiologikoetan plaka horren garapena ekidin daitekeela; izan ere, gure organismoak baditu plakaren garapena saihesteko mekanismoak. Haien artean, dentsitate handiko lipoproteina edo HDL (ingelesetik, High Density Lipoprotein) izeneko partikula lipidiko-proteikoak daude (1.B. irudia). Horiek ere, kolesterola garraiatzeaz arduratzen diren partikula naturalak dira, baina, kasu honetan, LDLen kontrako prozesua egiten dute: soberazko kolesterola ehun periferikoetatik jaso eta gibelera eramaten dute, iraizteko. Prozesu horri kolesterolaren alderantzizko garraio esaten zaio. Halere, gero sakonduko dugu HDLek aterosklerosian duten garrantziaz.

Benetako konplikazio klinikoa ateroma-plakaren zati bat desegonkortu eta askatzen denean gerta daiteke, tronboa edo odolbildua sortzen baita. Izan ere, tronboak odol-hodi bat blokea dezake, eta, ondorioz, odol-hodia inguratzen duen ehuna hiltzen hasiko da, oxigeno-falta dela eta. Hala, ehun horren heriotzari infartu deitzen diogu, eta bihotzean gertatzen bada, bihotzekoa.

Oraindik ez da existitzen aterosklerosia zuzenean tratatzen duen farmakorik, hau da, ateroma-plaka murriztea eragiten duenik. Horregatik, gaitzaren tratamendua odoleko LDL-maila murriztean oinarritzen da, eta hain ezagunak diren estatinak erabiltzen dira horretarako; beraz, aterosklerosiaren tratamendua baino gehiago prebentzioa dute helburu farmako horiek.

Bestalde, aterosklerosia diagnostikatu zaien pertsonei, plakaren jarraipena egiten zaie, eta pazientearentzat arriskutsuak izan daitezkeenean, metodo inbaditzaileekin kendu ohi dira. Besteak beste, endarterektomia da metodo inbaditzaile horietako bat, zeinetan ebakuntza kirurgiko baten bidez ateroma-plaka erauzten zaion pazienteari. 

Baina ba al dago ateroma-plaka desagerrarazteko aukerarik?

Badira hainbat urte aterosklerosiaren garapena geldiaraztea eta ateroma-plaka desagerraraztea helburu duten farmakoak ikertzen ari direla; entsegu klinikoetara eraman direnak ere askotarikoak izan dira, aterosklerosiaren garapenean parte hartzen duten prozesuak bezainbestekoak³. Hala eta guztiz ere, haien arrakasta-mailak agerian uzten du oraindik ez dela aurkitu aterosklerosia tratatzeko gakoa, beharbada.

Besteak beste, LDLen oxidazioa ekiditen duten farmakoak proposatu izan dira behin baino gehiagotan; baina, nahiz eta laborategian funtzionatu, ez da inoiz emaitza esangarririk lortu pazienteetan. Funtzio antioxidatzailea duten bitaminak (C, D eta E bitaminak) ere probatu izan dira entsegu kliniko handietan, eta ez da emaitza hoberik lortu. 

Bestalde, hantura murrizten duten entseguak egin izan dira. Esate baterako, 2017an amaitutako CANTOS izeneko entsegu klinikoak frogatu zuen eraginkortasun handia zuela sindrome koronario akutua duten pazienteetan. Entsegu hartan, kanakinumab izeneko antigorputza erabili zen, zeinak hantura murrizten duen, eta horrekin batera gertaera kardiobaskularrak. Baina infekzio hilgarrien intzidentzia handiagoa izan zen kanakinumabez tratatutako taldean plazebo-taldearekin konparatuta, eta tratamendua baztertu behar izan zen.

Azkenaldian, immunoterapia ere proposatu izan da, hala nola sistema immunitarioaren babesa estimulatzen duten molekula naturalak erabiltzea. Adibidez, gaur egun martxan dagoen LILAC izeneko entsegu klinikoan proposatu da IL-2 interleukinaren dosi baxuak ematea pazienteari, ateroma plakaren egonkortasuna induzitzeko asmoarekin.

HDLak aterosklerosiaren tratamendu berri gisa

Lehen aipatu bezala, ateroma-plakaren garapenari aurre egiteko, HDL izeneko partikula natural batzuk ditugu, kolesterolaren alderantzizko garraioaz arduratzen direnak. Izan ere, HDLek gorputzeko ehunetatik (eta plakatik ere bai) soberazko kolesterola jaso, eta gibelera garraiatzen dute, behazunarekin batera kanporatua izan dadin. Hori dela eta esaten zaie HDLei “kolesterol on”.

LDLak bezala, HDLak gai dira arteria-pareta zeharkatzeko (tamainan askoz txikiagoak baitira), eta beren funtzioa betez (3.A. irudia), arteria barnean pilatzen hasi diren makrofagoetako kolesterola jasoko dute. Horretarako, HDLetan dagoen apoA-I apolipoproteinak makrofagoen mintz zelularraren hartzaileekin interakzionatzen du, eta hartzaile horiek, kanal moduan funtzionatzen dutela, soberazko kolesterola pasatuko diote HDLari (3.B. irudia). Ondoren, kolesterolez beteta, HDL partikulak odol-korrontera itzuliko dira, gibeleraino.

3. irudia. A. HDL jaioberriak ateroma-plakan infiltratzen dira, kolesterolaren pilaketari aurre egiteko. Horretarako, arteriaren endotelioa zeharkatu eta makrofagoetara zuzenduko dira. B. Kolesterolaren efluxua ateroma-plakako makrofago batetik. LDL oxidatuetatik eratorritako kolesterola lipido-tanta deritzon egituretan pilatzen da. Metaketa hura gehiegizkoa bada, makrofagoek tanta horietatik eratorritako kolesterola HDLei pasako diete. Horretarako, HDLen apoA-I proteinek ABCA1 bezalako kolesterol-garraiatzaileekin elkarri eragingo diote. Marra eten horiak kolesterolaren bidea adierazten du. BioRender.com bidez sortua. Arg. Shifa Jebari

Frogatu da, kolesterolaren efluxua edo kanporanzko fluxua induzitzeaz gain, HDLak gai direla ateroma-plakan hantura-seinaleak murrizteko³. Ezaugarri horiek guztiak direla eta, jotzen da HDL partikulak atero-babesleak direla. Ez da harritzekoa, beraz, ikerketa-talde askok laborategian HDLak sintetizatu izana, kolesterolaren kanporatzea induzitzeko helburuarekin. 

70 eta 80ko hamarkadetan sortu ziren lehen in vitro HDL partikulak; rHDLak hemendik aurrera (ingelesetik, reconsituted HDL). Horiek sintetizatzeko, HDLen proteina nagusia, apoA-I eta hainbat lipido-nahastura erabili ziren⁴. Eta, hala, nanoeskalako partikula diskoidalak lortu ziren, HDL naturalen itxura bera zutenak. Geroztik, makina bat rHDL-konbinazio argitaratu izan dira, eta haien funtzionaltasuna neurtu da ateroma-plakako zeluletatik kolesterola hartzeko gaitasunaren bidez. Arrakasta bikaina izan dute^5,6.

In vitro azterketetatik, in vivo azterketetara pasatu izan ziren entsegu klinikoen bidez, gizakietan probatu ziren lehen rHDLak, MILANO-PILOT izeneko entsegu klinikoak (2016an amaitu zen). Entsegu hartan, nanopartikula horien kantitate jakin bat eman zitzaien pazienteei astean behin, zain barneko injekzio bidez. Ez zuten, alabaina, emaitza esanguratsurik lortu ateroma-plakaren murriztapenean, eta entsegu klinikoa bertan behera utzi behar izan zuten.

Beste saialdi batzuk ere egin izan dira horren ostean; eta orain martxan dagoen entsegu kliniko batean⁷, rHDLen lipido-konposizio berri bat probatzen ari dira, eta espero da horrekin efizientzia emendatzea. Horren emaitzei buruz jakiteko baina, datorren urtera arte itxaron beharra dago.

Aipatzekoa da saiakera interesgarriak egiten ari direla rHDL partikulak minbiziaren tratamenduan erabiltzeko^8,9. Kasu horietan, baina, minbiziaren aurkako farmakoen garraio-sistema moduan erabiltzen dira rHDLak, konposatu aktiboa nanopartikula barruan sartzen baita. Formulazio horrekin espero da kimioterapian hain larriak diren albo-ondorioak minimizatzea, rHDLek tumore-espezifikotasuna dutela frogatu baitute¹⁰. Hau da, farmakoa nanopartikulan garraiatuz, plasmara gutxiago askatuko litzateke, eta, beraz, bestelako ehunetan eduki ditzakeen efektu kaltegarriak murriztuko lirateke. Gainera, tratamendu zuzendua denez, normalean baino dosi baxuagoak erabil daitezke, minbiziaren aurkako efektu bera lortuz.

Gaixotasun kardiobaskularretan, baina, rHDLen erabilera hori ez da oraindik entsegu klinikoetara zabaldu. Badira in vitro egindako azterketak, zeinetan estatinak garraiatzen dituzten rHDL formulazioak probatzen diren¹¹; baina, oraingoz, ez da proba klinikorik proposatu. Eta ikusita orain arte kolesterolaren efluxua induzitzeko entseguek ez dutela emaitza itxaropentsurik lortu^12–14, interesgarria litzateke proposamen hori aurrera eramatea.

BIBLIOGRAFIA

1.  World Health Organization. https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases.

2.  Linton, M. F. et al. The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis. Endotext (eds. Feingold, K. R. et al.) (MDText.com, Inc., 2000), South Dartmouth (MA).

3.  Navab, M., Reddy, S. T., Van Lenten, B. J. eta Fogelman, A. M. 2011. "HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms". Nat. Rev. Cardiol. 8, 222–232.

4.  Matz, C. E. eta Jonas, A. 1982. "Micellar complexes of human apolipoprotein A-I with phosphatidylcholines and cholesterol prepared from cholate-lipid dispersions". J. Biol. Chem. 257, 4535–4540.

5.  Tang, J. et al. 2016. "Immune cell screening of a nanoparticle library improves atherosclerosis therapy". Proc. Natl. Acad. Sci. 113, E6731–E6740.

6.  Cukier, A. M. O. et al. 2017. "Structure-function relationships in reconstituted HDL: Focus on antioxidative activity and cholesterol efflux capacity". Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1862, 890–900.

7.  Gibson, C. M. et al. 2019. "The CSL112-2001 trial: Safety and tolerability of multiple doses of CSL112 (apolipoprotein A-I [human]), an intravenous formulation of plasma-derived apolipoprotein A-I, among subjects with moderate renal impairment after acute myocardial infarction". Am. Heart J. 208, 81–90.

8. Sabnis, N., Pratap, S., Akopova, I., Bowman, P. W. eta Lacko, A. G. 2013. "Pre-Clinical Evaluation of rHDL Encapsulated Retinoids for the Treatment of Neuroblastoma". Front. Pediatr. 1, 6.

9.  Morin, E. E., Li, X.-A. eta Schwendeman, A. 2018. "HDL in Endocrine Carcinomas: Biomarker, Drug Carrier, and Potential Therapeutic". Front. Endocrinol. 9, 715.

10. Raut, S. et al. 2018. "Reconstituted HDL: Drug Delivery Platform for Overcoming Biological Barriers to Cancer Therapy". Front. Pharmacol. 9, 1154.          

11.Duivenvoorden, R. et al. 2014. "A statin-loaded reconstituted high-density lipoprotein nanoparticle inhibits atherosclerotic plaque inflammation". Nat. Commun. 5, 3065.

12. Nicholls, S. J. et al. 2018. "Effect of Infusion of High-Density Lipoprotein Mimetic Containing Recombinant Apolipoprotein A-I Milano on Coronary Disease in Patients With an Acute Coronary Syndrome in the MILANO-PILOT Trial: A Randomized Clinical Trial". JAMA Cardiol. 3, 806-814.

13. Nicholls, S. J. et al. 2018. "Effect of Serial Infusions of CER-001, a Pre-β High-Density Lipoprotein Mimetic, on Coronary Atherosclerosis in Patients Following Acute Coronary Syndromes in the CER-001 Atherosclerosis Regression Acute Coronary Syndrome Trial: A Randomized Clinical Trial". JAMA Cardiol. 3, 815.                

14.       Tardif, J.-C. et al. 2007. "Effects of Reconstituted High-Density Lipoprotein Infusions on Coronary Atherosclerosis". JAMA Cardiol. 297, 1675.