Recerca de la sida: necessitat de la vacuna

2001/12/01 Roa Zubia, Guillermo - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Farmakologia
• Medikuntza

Recerca de la sida: necessitat de la vacuna

La preparació de la vacuna contra el VIH és molt difícil per diferents motius. D'una banda, el virus té una gran versatilitat, és a dir, és fàcilment mutable i resistent a un nou medicament. Es coneixen moltes formes del virus. A més, no es coneix cap grup absolutament immune per a poder investigar en què consisteix aquesta immunitat.

Orbital motor de la molècula d'AZTI.

D'altra banda, es poden estudiar altres virus que contaminin als animals, com el que contamina als micos. Símptomes i patologies similars. A causa d'aquestes similituds, aquest tipus de recerca ha donat grans beneficis per a comprendre la inmunopatología del VIH.

No obstant això, els virus més similars presenten importants diferències en l'eficàcia de la vacuna. Per exemple, el virus dels micos conté una proteïna Vpx no humana que conté un gen Vpu que no conté el virus dels micos. Altres gens, encara que estiguin en tots dos, no tenen la mateixa funció en tots dos virus. Així, les vacunes provades amb animals no garanteixen l'èxit del seu ús amb éssers humans.

Estratègies

El VIH contagia algunes cèl·lules del sistema immunològic: limfòcits CD4 +, macròfags i cèl·lules dendríticas. Altres cèl·lules no contenen proteïna CD4, per la qual cosa el virus no pot contagiar-los. La infecció provoca la mort de les cèl·lules; quan el cos no pot combatre-la, disminueix el nombre de cèl·lules i apareixen símptomes de la sida. Per això, el seguiment del desenvolupament de la malaltia es realitza mesurant el nombre de cèl·lules T (cèl·lules CD4 + T) que contenen la proteïna CD4.

Contra aquesta situació, s'estan abordant dues vies principals. D'una banda, es pretén reforçar la resposta del sistema immunològic i per un altre, aplicar qualsevol producte que pugui interrompre el funcionament del virus. Són dues línies de recerca, però per a combatre la SIDA pot ser necessari un únic tractament que treballi en ambdues.

Buscant la vacuna

Generalment es posen en marxa cèl·lules protectores per a combatre la infecció dels virus. En aquest sentit, l'objectiu de la vacuna és facilitar i potenciar aquesta activitat, fomentant la producció d'antibiòtics. Però en el cas de la sida, el VIH contagia algunes d'aquestes cèl·lules protectores, concretament les cèl·lules CD4 + T. El sistema immunològic es desequilibra. En això consisteix l'èxit del virus i per això és molt difícil desenvolupar una vacuna eficaç. La vacuna hauria de reforçar altres cèl·lules (cèl·lules CD8 + T) que no es contaminen, però això no és tasca fàcil. Els estudis demostren que sense l'ajuda de les cèl·lules CD4 + T, aquestes no poden emprendre correctament el seu treball.

Estructura de la transcriptasa inversa.

La resposta a les cèl·lules CD8 + T al començament de la infecció és violenta. Però el virus té diversos mecanismes per a superar la influència d'aquestes cèl·lules, entre els quals es poden produir diverses mutacions i que finalment poden tenir conseqüències greus. Per a superar el mecanisme, el material genètic pot moure's, posant més traves al sistema immunològic.

A més, es pot fomentar la síntesi d'anticossos antivirus. Els anticossos inactiven els virus abans que contaminin les cèl·lules i posen en marxa cèl·lules protectores (neutròfils i monòcits). Per tant, encara que els anticossos no maten al virus, provoquen l'amplificació de la resposta immunològica. Ja s'ha aconseguit crear en el laboratori anticossos que coneguin la membrana externa del virus, però aquest anticòs no és molt efectiu.

La producció d'anticossos es fomenta a través d'unitats de virus afeblides per moltes malalties. Aquesta metodologia és perillosa, ja que si el virus no s'ha "afeblit" correctament pot causar infecció i malaltia.

En el cas de la sida, les recerques es van realitzar amb el virus que contamina als micos. Per a afeblir-ho, els científics li van llevar el gen anomenat nef i van contaminar alguns macacos. Els resultats inicials van ser bons, ja que es van formar anticossos, però amb el temps el virus es va mutar i va provocar patologies als micos.

Moltes altres substàncies s'han provat per a fomentar la producció d'anticossos, com a fragments d'ADN i parts de virus, però fins ara no s'ha preparat un tractament eficaç. Per a reforçar el sistema de defensa, una vacuna hauria de reforçar els dos tipus de cèl·lules T, les cèl·lules CD4 + i CD8 + T. No obstant això, malgrat la resposta de tots dos, és convenient afegir altres compostos que ataquen el mecanisme del virus.

Quimioteràpia

Estructura molecular d'AZTI. En la part superior es troba el grup actiu de la molècula amb tres àtoms de nitrogen consecutius

blaus

El VIH porta anys en el cos abans de desenvolupar la malaltia. No obstant això, molts estudis han demostrat que en aquest pas es repliquen constantment. El virus es dispersa per les ranures dels teixits biològics. Per això, la quimioteràpia mai netejarà completament el virus, encara que el tractament antiretroviral pot convertir-se en una malaltia crònica.

Cada inhibidor o medicament té la capacitat de reduir el número de virus en sang. No obstant això, el seu ús té molts problemes. El més greu des del punt de vista del pacient és la regularitat que requereix el tractament. Perquè sigui eficaç és necessari prendre medicaments amb una freqüència estricta. En cas de fallada, el virus pot proliferar ràpidament en la sang i desenvolupar la malaltia sense control. No ocorre en altres infeccions cròniques; és una característica pròpia de la sida.

També es produeixen problemes farmacològics, ja que l'organisme de cada pacient assimila els medicaments a diferent nivell. Per tant, una mateixa dosi d'un mateix medicament pot causar toxicitat en unes persones, efectes adequats en unes altres i no efectes en unes altres.

Finalment, la pròpia toxicitat és un problema. No hi ha medicaments que en major o menor mesura no siguin tòxics. En el cas de la sida es produeixen molts efectes secundaris. Així, el pacient s'enfronta a malalties oportunistes. Moltes vegades les persones amb SIDA moren per pneumònia o altres malalties. En el seu moment, aquesta toxicitat va ser reconeguda com a alternativa a la mort.

No obstant això, quan es tracta d'una malaltia crònica, aquesta alternativa no és acceptable. Per això, un dels principals camps de recerca actuals són les interrupcions del tractament programat en matèria de sida. Els experts consideren que en aquestes petites interrupcions es fomentaria la resposta del sistema immunològic i combatria la toxicitat.

Una de les malalties oportunistes de la retina desenvolupada per un pacient amb SIDA.

Aquests problemes fan que no es prengui un sol fàrmac, sinó mescles de diversos inhibidors. A això se'l coneix com a teràpia antiretroviral (Highly Activi Anti Virretroal Therapy, HAART). Aquests 'còctels' contenen almenys tres components, una opció és la introducció de dos nucleòsids i un anti-proteasa contra la transcriptasa inversa, però també s'utilitzen altres combinacions. L'objectiu del tractament és mantenir el número de virus per sota del límit de detecció. Els còctels es fabriquen amb el menor nombre de medicaments possible, per la qual cosa en l'actualitat es prefereixen els que tenen tres components.

Altres recerques

Altres línies de recerca per a tractar la malaltia estan en marxa, per exemple, amb l'objectiu d'evitar la interacció entre el virus i les membranes de la cèl·lula. No obstant això, els biòlegs també estudien aspectes com el mal neurològic i l'apoptosi (suïcidi cel·lular programat) en la demència de la malaltia en el cervell. Això es deu al fet que la infecció del VIH és eficaç i està associada a onze efectes biològics, per la qual cosa el pacient ha de ser tractat. No se sap si s'aconseguirà una vacuna en els pròxims anys, però com la sida s'ha convertit en una malaltia del primer món, s'estan utilitzant molts recursos per a la recerca.

Sistema immunològic

Quan els microbis entren en el cos d'animals o plantes, no tenen facilitats per a sobreviure, ja que han de superar l'atac de certes cèl·lules. Aquestes cèl·lules protectores estan presents en tots els fluids del cos i poden arribar ràpidament a qualsevol lloc a través del limfa i la sang.

Si els bacteris aconsegueixen travessar la pell, es posa en marxa el sistema de resposta de les cèl·lules protectores. Granulòcits, monòcits i altres cèl·lules similars es desplacen a la zona d'infecció. Allí s'empassen i maten microbis estranys.

Demència cerebral per SIDA.

En moltes ocasions, aquest senzill sistema no és capaç de fer front a una infecció. Llavors, el sistema immunològic ha de tenir una resposta més "elaborada". L'objectiu és formar anticossos que permetin reconèixer i atacar automàticament en cas que es produeixi una nova infecció del mateix microbi. És el que es coneix com a immunitat adquirida, que pot durar a vegades, com en el cas del xarampió, i en altres ocasions, només a curt termini, com la grip.

En aquesta resposta intervenen cèl·lules blanques de la sang, limfòcits i macròfags. Els principals tipus de limfòcits són les cèl·lules B i les cèl·lules T. Les cèl·lules B fabriquen anticossos i les cèl·lules T i els macròfags maten a cèl·lules ja contaminades. Tota la resposta immunològica està organitzada per cèl·lules T.

La diferenciació de cèl·lules i estranyes que es volen protegir és fonamental. Per a això, les cèl·lules utilitzen coneixements intermoleculars específics. Per això, el sistema immunològic és molt complex i existeixen molts tipus d'interaccions entre cèl·lules. Si es produeixen errors poden produir-se malalties greus.

El VIH contamina cèl·lules T i macròfags, per la qual cosa afecta una resposta immunològica secundària. Produeix la síndrome d'immunodeficiència adquirida, la sida.

Inhibidors del retrovirus,

Còctel de medicaments.

Els antiretrovirals han pretès des del principi provocar el bloqueig de dos passos del procés de replicació. En la primera, la proteïna inversa transcriptasa realitza la còpia de l'ARN del virus en forma d'ADN. En la segona, distribueix a través d'una proteasa les parts de proteïnes que la cèl·lula necessita.

Pel fet que la transcriptasa inversa i la proteïna ADN polimerasa tenen un paper similar, es van provar els inhibidors coneguts d'aquesta última amb la transcriptasa. Els principals inhibidors són els nucleòsids especials que actuen com a senyals de frenar la síntesi d'ADN. La proteïna allarga la cadena d'ADN afegint nucleòsids normals, però si pren un d'ells, acaba el treball sense transcriure tot l'ARN. Per a evitar aquest pas s'utilitzen compostos químics de similar efecte.

Per a frenar la proteasa s'introdueixen en les cèl·lules altres molècules similars als pèptids que aquesta necessita.

Medicaments convencionals

Cap a molècules de baixa variabilitat

Un dels objectius més importants de la comunitat científica internacional és desenvolupar una vacuna eficaç contra el VIH, en la qual crec que tots estem d'acord. De moment, l'esforç no ha donat els resultats esperats. Els primers intents de virus atenuats van ser molt positius, però una dels majors avantatges del Virus d'Immunodeficiència Humana és la seva alta capacitat de mutació des del punt de vista del virus. L'acumulació de mutacions en el virus atenuat utilitzat com a bovina pot provocar a mitjà o llarg termini una resurrecció del virus, amb conseqüències inimaginables. Els nous assajos realitzats en animals per diferents grups de recerca han confirmat en part aquest últim punt.

Russell Kightley

No obstant això, en l'àmbit de les teràpies contra el VIH s'han aconseguit importants avanços. Em refereixo als inhibidors de les proteïnes i la transcriptasa inversa. Aquests medicaments, d'ús comú, han aconseguit en molts casos controlar la malaltia en els individus infectats. Però, una vegada més, la capacitat de mutació del virus fa que apareguin ceps resistents a aquests fàrmacs. A més, a llarg termini es plantegen en l'organisme problemes de tolerància a aquests tractaments. Aquestes teràpies pretenen bloquejar la funció de molècules concretes que només apareixen després de la infecció.

Encara que encara estem lluny de conèixer el mètode adequat per a neutralitzar el VIH, és cert que la situació actual, a pesar que tot l'anterior sembla mentida, és optimista. En la ciència, igual que en altres àmbits de la vida, s'aprèn tant o més inventat a partir d'errors. La comprensió del mecanisme d'entrada del virus en les cèl·lules de l'organisme ha propiciat el desenvolupament de noves vacunes i inhibidors. Molècules amb alt grau de conservació implicades en aquesta fase del cicle infectiu viral. És a dir, són tan importants per al virus, que en tots els ceps que han aparegut es mantenen pràcticament inalterades (queden fora de la capacitat de mutació del virus). Si el virus no pot entrar en les cèl·lules, no pot multiplicar-se, per la qual cosa la infecció no pot avançar. El VIH cada vegada queda menys recursos.

Asier Sáez-Cirión Bioquímic