Investigación da sida: necesidade da vacina

2001/12/01 Roa Zubia, Guillermo - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Farmakologia
• Medikuntza

Investigación da sida: necesidade da vacina

A preparación da vacina contra o VIH é moi difícil por diferentes motivos. Por unha banda, o virus ten una gran versatilidade, é dicir, é facilmente mutable e resistente a un novo medicamento. Coñécense moitas formas do virus. Ademais, non se coñece ningún grupo absolutamente inmune paira poder investigar en que consiste dita inmunidade.

Orbital motor da molécula de AZTI.

Doutra banda, pódense estudar outros virus que contaminen aos animais, como o que contamina aos monos. Síntomas e patoloxías similares. Debido a estas similitudes, este tipo de investigación deu grandes beneficios paira comprender a inmunopatología do VIH.

Con todo, os virus máis similares presentan importantes diferenzas na eficacia da vacina. Por exemplo, o virus dos monos contén una proteína Vpx non humana que contén un xene Vpu que non contén o virus dos monos. Outros xenes, aínda que estean en ambos, non teñen a mesma función en ambos os virus. Así, as vacinas probadas con animais non garanten o éxito do seu uso con seres humanos.

Estratexias

O VIH contaxia algunhas células do sistema inmunológico: linfocitos CD4 +, macrófagos e células dendríticas. Outras células non conteñen proteína CD4, polo que o virus non pode contaxialos. A infección provoca a morte das células; cando o corpo non pode combatela, diminúe o número de células e aparecen síntomas da sida. Por iso, o seguimento do desenvolvemento da enfermidade realízase medindo o número de células T (células CD4 + T) que conteñen a proteína CD4.

Contra esta situación, están a abordarse dúas vías principais. Por unha banda, preténdese reforzar a resposta do sistema inmunológico e por outro, aplicar calquera produto que poida interromper o funcionamento do virus. Son dúas liñas de investigación, pero paira combater a SIDA pode ser necesario un único tratamento que traballe en ambas.

Buscando a vacina

Xeralmente ponse en marcha células protectoras paira combater a infección dos virus. Neste sentido, o obxectivo da vacina é facilitar e potenciar esta actividade, fomentando a produción de antibióticos. Pero no caso da sida, o VIH contaxia algunhas destas células protectoras, concretamente as células CD4 + T. O sistema inmunológico desequilíbrase. Niso consiste o éxito do virus e por iso é moi difícil desenvolver una vacúa eficaz. A vacina debería reforzar outras células (células CD8 + T) que non se contaminan, pero isto non é tarefa fácil. Os estudos demostran que sen a axuda das células CD4 + T, estas non poden emprender correctamente o seu traballo.

Estrutura da transcriptasa inversa.

A resposta ás células CD8 + T ao comezo da infección é violenta. Pero o virus ten varios mecanismos paira superar a influencia destas células, entre os que se poden producir diversas mutacións e que finalmente poden ter consecuencias graves. Paira superar o mecanismo, o material xenético pode moverse, pondo máis trabas ao sistema inmunológico.

Ademais, pódese fomentar a síntese de anticorpos antivirus. Os anticorpos inactivan os virus antes de que contaminen as células e pon en marcha células protectoras (neutrófilos e monocitos). Por tanto, aínda que os anticorpos non matan ao virus, provocan a amplificación da resposta inmunológica. Xa se conseguiu crear no laboratorio anticorpos que coñezan a membrana externa do virus, pero este anticorpo non é moi efectivo.

A produción de anticorpos foméntase a través de unidades de virus debilitadas por moitas enfermidades. Esta metodoloxía é perigosa, xa que se o virus non se debilitou" correctamente pode causar infección e enfermidade.

No caso da sida, as investigacións realizáronse co virus que contamina aos monos. Paira debilitalo, os científicos quitáronlle o xene chamado nef e contaminaron algúns macacos. Os resultados iniciais foron bos, xa que se formaron anticorpos, pero co tempo o virus mutouse e provocou patoloxías aos monos.

Outras moitas sustancias probáronse paira fomentar a produción de anticorpos, como fragmentos de ADN e partes de virus, pero até agora non se preparou un tratamento eficaz. Paira reforzar o sistema de defensa, una vacúa debería reforzar os dous tipos de células T, as células CD4 + e CD8 + T. Con todo, a pesar da resposta de ambos, é conveniente engadir outros compostos que atacan o mecanismo do virus.

Quimioterapia

Estrutura molecular de AZTI. Na parte superior atópase o grupo activo da molécula con tres átomos de nitróxeno consecutivos

azuis

O VIH leva anos no corpo antes de desenvolver a enfermidade. Con todo, moitos estudos demostraron que neste paso replícanse constantemente. O virus dispérsase polas ranuras dos tecidos biolóxicos. Por iso, a quimioterapia nunca limpará completamente o virus, aínda que o tratamento antirretroviral pode converterse nunha enfermidade crónica.

Cada inhibidor ou medicamento ten a capacidade de reducir o número de virus en sangue. Con todo, o seu uso ten moitos problemas. O máis grave desde o punto de vista do paciente é a regularidade que require o tratamento. Para que sexa eficaz é necesario tomar medicamentos cunha frecuencia estrita. En caso de fallo, o virus pode proliferar rapidamente no sangue e desenvolver a enfermidade sen control. Non ocorre noutras infeccións crónicas; é una característica propia da sida.

Tamén se producen problemas farmacolóxicos, xa que o organismo de cada paciente asimila os medicamentos a distinto nivel. Por tanto, una mesma dose dun mesmo medicamento pode causar toxicidade nunhas persoas, efectos adecuados noutras e non efectos noutras.

Por último, a propia toxicidade é un problema. Non hai medicamentos que en maior ou menor medida non sexan tóxicos. No caso da sida prodúcense moitos efectos secundarios. Así, o paciente enfróntase a enfermidades oportunistas. Moitas veces as persoas con SIDA morren por pneumonía ou outras enfermidades. No seu día, esta toxicidade foi recoñecida como alternativa á morte.

Con todo, cando se trata dunha enfermidade crónica, esta alternativa non é aceptable. Por iso, uno dos principais campos de investigación actuais son as interrupcións do tratamento programado en materia de sida. Os expertos consideran que nestas pequenas interrupcións fomentaríase a resposta do sistema inmunológico e combatería a toxicidade.

Una das enfermidades oportunistas da retina desenvolvida por un paciente con SIDA.

Estes problemas fan que non se tome un só fármaco, senón mesturas de varios inhibidores. A isto coñéceselle como terapia antirretroviral (Highly Active Anti Virretroal Therapy, HAART). Estes 'cócteles' conteñen polo menos tres compoñentes, una opción é a introdución de dúas nucleósidos e un anti-proteasa contra a transcriptasa inversa, pero tamén se utilizan outras combinacións. O obxectivo do tratamento é manter o número de virus por baixo do límite de detección. Os cócteles fabrícanse co menor número de medicamentos posible, polo que na actualidade prefírense os que teñen tres compoñentes.

Outras investigacións

Outras liñas de investigación paira tratar a enfermidade están en marcha, por exemplo, co obxectivo de evitar a interacción entre o virus e as membranas da célula. Con todo, os biólogos tamén estudan aspectos como o dano neurológico e a apoptosis (suicidio celular programado) na demencia da enfermidade no cerebro. Isto débese a que a infección do VIH é eficaz e está asociada a once efectos biolóxicos, polo que o paciente debe ser tratado. Non se sabe si vaise a conseguir una vacúa nos próximos anos, pero como a sida converteuse nunha enfermidade do primeiro mundo, están a utilizarse moitos recursos paira a investigación.

Sistema inmunológico

Cando os microbios entran no corpo de animais ou plantas, non teñen facilidades paira sobrevivir, xa que teñen que superar o ataque de certas células. Estas células protectoras están presentes en todos os fluídos do corpo e poden chegar rapidamente a calquera lugar a través do linfa e o sangue.

Se as bacterias conseguen atravesar a pel, ponse en marcha o sistema de resposta das células protectoras. Granulocitos, monocitos e outras células similares desprázanse á zona de infección. Alí tráganse e matan microbios estraños.

Demencia cerebral por SIDA.

En moitas ocasións, este sinxelo sistema non é capaz de facer fronte a una infección. Entón, o sistema inmunológico debe ter una resposta máis "elaborada". O obxectivo é formar anticorpos que permitan recoñecer e atacar automaticamente no caso de que se produza una nova infección do mesmo microbio. É o que se coñece como inmunidade adquirida, que pode durar en ocasións, como no caso do sarampión, e noutras ocasións, só a curto prazo, como a gripe.

Nesta resposta interveñen células brancas do sangue, linfocitos e macrófagos. Os principais tipos de linfocitos son as células B e as células T. As células B fabrican anticorpos e as células T e os macrófagos matan a células xa contaminadas. Toda a resposta inmunológica está organizada por células T.

A diferenciación de células e estrañas que se queren protexer é fundamental. Paira iso, as células utilizan coñecementos intermoleculares específicos. Por iso, o sistema inmunológico é moi complexo e existen moitos tipos de interaccións entre células. Se se producen erros poden producirse enfermidades graves.

O VIH contamina células T e macrófagos, polo que afecta a unha resposta inmunológica secundaria. Produce a síndrome de inmunodeficiencia adquirida, a sida.

Inhibidores do retrovirus,

Cóctel de medicamentos.

Os antirretrovirais pretenderon desde o principio provocar o bloqueo de dous pasos do proceso de replicación. Na primeira, a proteína inversa transcriptasa realiza a copia do ARN do virus en forma de ADN. Na segunda, distribúe a través de una proteasa as partes de proteínas que a célula necesita.

Debido a que a transcriptasa inversa e a proteína ADN polimerasa teñen un papel similar, probáronse os inhibidores coñecidos desta última coa transcriptasa. Os principais inhibidores son os nucleósidos especiais que actúan como sinais de frear a síntese de ADN. A proteína alarga a cadea de ADN engadindo nucleósidos normais, pero si toma un deles, termina o traballo sen transcribir todo o ARN. Paira evitar este paso utilízanse compostos químicos de similar efecto.

Paira frear a proteasa introdúcense nas células outras moléculas similares aos péptidos que esta necesita.

Medicamentos convencionais

Cara a moléculas de baixa variabilidade

Uno dos obxectivos máis importantes da comunidade científica internacional é desenvolver una vacúa eficaz contra o VIH, na que creo que todos estamos de acordo. De momento, o esforzo non deu os resultados esperados. Os primeiros intentos de virus atenuados foron moi positivos, pero una das maiores vantaxes do Virus de Inmunodeficiencia Humana é a súa alta capacidade de mutación desde o punto de vista do virus. A acumulación de mutacións no virus atenuado utilizado como vacúa pode provocar a medio ou longo prazo una resurrección do virus, con consecuencias inimaxinables. Os novos ensaios realizados en animais por diferentes grupos de investigación confirmaron en parte este último punto.

Russell Kightley

Con todo, no ámbito das terapias contra o VIH lográronse importantes avances. Refírome aos inhibidores das proteínas e a transcriptasa inversa. Estes medicamentos, de uso común, conseguiron en moitos casos controlar a enfermidade nos individuos infectados. Pero, una vez máis, a capacidade de mutación do virus fai que aparezan cepas resistentes a estes fármacos. Ademais, a longo prazo exponse no organismo problemas de tolerancia a estes tratamentos. Estas terapias pretenden bloquear a función de moléculas concretas que só aparecen tras a infección.

Aínda que aínda estamos lonxe de coñecer o método adecuado paira neutralizar o VIH, é certo que a situación actual, a pesar de que todo o anterior parece mentira, é optimista. Na ciencia, do mesmo xeito que noutros ámbitos da vida, apréndese tanto ou máis inventado a partir de erros. A comprensión do mecanismo de entrada do virus nas células do organismo propiciou o desenvolvemento de novas vacinas e inhibidores. Moléculas con alto grao de conservación implicadas nesta fase do ciclo infectivo viral. É dicir, son tan importantes paira o virus, que en todas as cepas que apareceron mantéñense practicamente inalteradas (quedan fóra da capacidade de mutación do virus). Se o virus non pode entrar nas células, non pode multiplicarse, polo que a infección non pode avanzar. O VIH cada vez queda menos recursos.

Asier Sáez-Cirión Bioquímico