Sumergido
1997/10/01 Pain, Stepahie Iturria: Elhuyar aldizkaria
Brian Bingham, joven doctorando norteamericano, preparaba sus maletas cada mes y viajaba a la zona de Florida Keys. Allí, en los manglares alrededor de una pequeña isla erosionada por el mar, se podían encontrar algunas de las colonias de ascidia más bellas que un biólogo marino pudiera soñar. Las colonias crecían en las raíces lentejas de los manglares y eran ideales para investigar los crecimientos y las disminuciones poblacionales de las ascidias. Para encontrar estas raíces en su próxima visita, Bingham las marcaba con atención con una cinta fluorescente rosa. Y cada mes sacaba fotos de esas raíces, registrando también los pequeños cambios que sufrieron muchos ascidias.
Una vez, un día de finales de los ochenta, cuando se acercó a su barco, Bingham vio a un grupo de buceadores recogiendo las ascidias y metiéndolas en las bolsas. “Pensaba que marcamos claramente las raíces…”, dice Bingham. “Dijeron que ellos no se enteraron. Volvieron a la barca y no supimos más.”
De repente, los exploradores de medicamentos empezaron a buscar la turbinata Ecteindia, una pequeña ascensión nada visible. Esto provocó lo que los exploradores llaman “golpes”. Los químicos que buscan compuestos potencialmente útiles pueden secuestrar simultáneamente miles de extractos de animales y plantas gracias a la automatización de los laboratorios. Y Ecteinascidia fue un triunfo increíble. Se comprobó que esta bolsa acuosa de gelatina contiene sustancias capaces de matar las células cancerígenas del ser humano.
Actualmente, bajo la dirección de la compañía española PharmaMar, una de estas sustancias químicas –743-ekteinaszidina– se encuentra en la primera fase de ensayos clínicos en varios países europeos. En estos momentos, los investigadores están probando este compuesto con los enfermos terminales con cáncer para ver cómo se está afectando.
Pueden transcurrir años para saber si sirve o no, pero ya se va extendiendo la preocupación por el impacto que esta investigación puede tener en las poblaciones de la dieta. Según un químico del sector, en la zona de Florida Keys, cerca de una tonelada de ascidia y otras dos toneladas del Caribe han sido capturadas hasta la fecha por los buceadores. “Al principio de la investigación no pensábamos que iba a convertirse en un animal tan caliente”, afirma hoy Bingham, catedrático de investigación ambiental de la Western Washington University.
Pero la turbina Ecteinascidia no es el único objetivo. Tras muchos años buscando nuevas sustancias químicas en las selvas de lluvia, las compañías de medicamentos están retornando al mar. En los últimos años, los exploradores han descubierto otras tres estrellas posibles en la investigación del cáncer: una liebre marina, una esponja y un briozoo. En cada caso, el animal produce un compuesto que ha llegado hasta los ensayos clínicos o pre-clínicos del cáncer. La mayoría de sustancias aparentemente adecuadas no superan la primera o segunda sesión.
Las nuevas tecnologías hacen que los científicos sean capaces de agrupar a los seres marinos desde zonas cada vez más alejadas y que cada vez sean más precisos para estudiar los efectos biológicos de sus sustancias químicas, lo que probablemente aumente este tipo de “golpes”. De hecho, otras estrellas potenciales ya están en el camino (¿Ver lo siguiente grande? Apartado b).
Esto ha acentuado la preocupación por la sobreexplotación, pero se han puesto en marcha acciones para encontrar alternativas a las poblaciones salvajes de estos seres. Varios investigadores están diseñando nuevas vías para el cultivo de seres marinos aptos para medicamentos, abriendo el camino de los viveros acuáticos para medicamentos. Otros tienen como objetivo la producción artificial de sustancias químicas mediante el uso de bacterias generadas específicamente por la ingeniería genética o cultivos celulares extraídos de organismos marinos. “Estas sustancias han empezado a entrar en hospitales, por lo que ahora tenemos que pensar en su uso sostenible”, afirma Ami Wright, químico del Instituto Oceanográfico Harbor Branch de Fort Pierce (Florida).
En la mayoría de los casos la demanda sobrepasará lo que la población natural puede dar. “El océano es un recurso increíble para las nuevas sustancias químicas”, afirma Bill Fenical, del Instituto Oceanográfico Scripps de La Jolla (California). Una razón para ello es que muchos invertebrados viven unidos a una roca o arrecife y tienen que defenderse de sus presas y competidores para conseguir un lugar estable. En general, utilizan venenos fuertes para alejar a sus enemigos. Muchos seres que pueden nadar también parecen una caza fácil para sus predadores: son inertes y parecidos, y a menudo expresan su presencia con colores muy vivos. También producen sustancias químicas tóxicas para evitar su captura.
Pero lo que se puede evitar para los depredadores puede resultar muy atractivo para los exploradores de medicamentos. La mayoría de los medicamentos utilizados en la actualidad contra el cáncer son tóxicos, basados en el principio de que las células tumorales de rápido crecimiento deben morir antes de que se produzcan excesivos daños a las células sanas. Sin embargo, los investigadores de medicamentos buscan constantemente compuestos que impacten más directamente las células cancerosas y produzcan menos efectos costales desagradables. Se espera que el 743-ekteinaszidina sea un compuesto de este tipo.
El problema es que la mayoría de estas sustancias químicas sólo se encuentran en cantidades diminutas. En el caso de Ecteinascidia, una tonelada de animales es necesaria para aislar el 743-ekteinaszidina en un gramo. Ken Rinehart, que trabaja en Urbana-Champaigne para la Universidad de Illinois (quien aislaba al compuesto junto a Tom Holt en 1980), afirma que una persona necesita 5 gramos de media para realizar pruebas clínicas.
Si finalmente el 743-ekteinaszidina se acepta como medicamento, ¿serán capaces las poblaciones salvajes de atender la demanda? “Hasta ahora Ecteinascidia se ha reunido de forma sostenible”, afirma Rinehart. “En los manglares del Caribe se pueden conseguir tres cosechas al año. Vuelven a crecer” Pero no todos son tan optimistas. Según Craig Young, experto en estos animales de Harbor Branch, las ascidias volverán a crecer y proliferarán sexualmente si los recogedores abandonan los estolones raicanos y atienden las ascidias. Pero si los recogedores continúan cortando o sacando completamente las raíces de mangle que sustentan las colonias, será muy difícil su recuperación.
Lo que todos desean es una fuente renovable de sustancias químicas. Al margen de los problemas éticos y ecológicos que plantea la explotación del océano, no sería prudente confiar en estas poblaciones que dependen de la naturaleza. Una población en pleno crecimiento durante un año puede ser devastada al año siguiente por depredadores o enfermedades. En muchos casos, el coste de la recogida de la materia prima también es insuperable, sobre todo si el animal es de mar profundo. Según Wright, “la gente no puede ir recogiendo material conduciendo un buceador sin parar”.
Salmones y ostras
En un mundo ideal, los químicos fabricarían medicamentos en el laboratorio. Sin embargo, las extrañas características que hacen de estas sustancias químicas tan interesantes dificultan la fabricación. Los químicos han descubierto cómo sintetizar la dolasatina que sale del vértice marino, pero otros compuestos marinos han sido imposibles. Según Wright, “si no puedes sintetizar, debes enseñar a las compañías de medicamentos de dónde suministrar”.
Una estrategia, al igual que los salmones y las ostras, es el cultivo de animales. La acuicultura tiene muchas ventajas respecto a la recogida de poblaciones naturales. La recogida a través del mar en muchas especies puede tener poca efectividad, ya que no todas las poblaciones disponen de la sustancia química deseada. La acuicultura permite seleccionar animales productores de sustancias químicas y partir de una población productiva.
El cultivo controlado también permite la manipulación de animales para aumentar la producción. Si una esponja, por ejemplo, emite una sustancia química tóxica para desviar el alga que puede asfixiarla, una luz intensa que acelere el crecimiento de las algas provocaría una mayor producción de sustancias químicas.
En la práctica, sin embargo, el crecimiento de los animales también es un desafío. La mayoría de los seres marinos viven en microhábitats muy especiales y son muy exigentes en cuanto a condiciones ambientales. Según Wright, “la acuicultura de invertebrados es una pesadilla”. Por su parte, John Scarpa, su compañero, trata de descubrir qué puede empujar la ascidia a crecer y reproducirse en los cultivos. Scarpa ha conseguido crecer de las larvas a los adultos, pero todavía no los ha podido reproducir. Mientras tanto, trata de conseguir trampas que permitan a los animales producir más ecteinascidinas. “Estamos trabajando con unos anexos para ver si podemos cambiar su química para obtener un mejor rendimiento”, dice, “si un kilo de organismo puede producir un gramo de medicamento en vez de un microgramo, el coste de aislamiento de la sustancia química será mucho más eficiente”.
Una de las estrategias de futuro puede ser que las sustancias químicas no se obtengan de las ciencias, sino del platihelminto que comen. Pseudoceros crozieri tiene ekteinaszidina en los tejidos. Con ello, la obtención de la sustancia química sería más fácil que de las ascidias acuáticas.
Mientras que los acuicultores aún tienen algunos problemas pendientes en el crecimiento del Ecteinascidia, con otras dos especies han tenido mejor suerte. A lo largo de la costa sur de California, la compañía CalBioMarine Tecknologies de Carlsbad está creciendo un briozoo marrón, la neritina Bugula, que se encuentra habitualmente cubriendo los malecones. La bugula produce 1-briostatina, la compleja lactona que actualmente se utiliza en las pruebas clínicas de pacientes con cáncer en Estados Unidos.
La compañía CalBioMarine inició el crecimiento de los briozoos en unos tanques situados en tierra, pero ahora se concentran en el mar, reduciendo drásticamente el coste de la comida de estos seres. El presidente de la compañía, Dominick Mendola, ha afirmado que “esta actitud es sensata, ya que en el mar la naturaleza alimenta las colonias”. El primer paso es sembrar las larvas Bugula como si fueran semillas, en platos de plástico con orificios. Cuando las larvas están bien adheridas, los platos se llevan al mar y se fijan en las bandejas apiladas de arriba a abajo en una torre submarina. La compañía recibió su primera cosecha el pasado verano. Tras cinco meses en el mar, los briozoos crecieron tan bien como las colonias naturales de la región.
La segunda historia de éxito viene del otro lado del Pacífico. Alrededor de la costa de Nueva Zelanda, investigadores del Instituto Nacional de Investigación Hidráulica y Atmosférica crecen otro animal: La esponja que produce la halicondrina B, agente anticancerígeno utilizado actualmente en pruebas pre-clínicas en Estados Unidos. La esponja, una especie recién descubierta del género Lissodendoryx, habita en la Isla Sur de Nueva Zelanda, en una pequeña superficie de un arrecife en el borde de Kaikoura Canyon, crece en afloramientos rocosos de entre 100 y 300 metros de profundidad. Según Chris Battershill, líder del grupo, “calculamos que en la naturaleza sólo hay unas 300 toneladas”.
Las esponjas son muy complicadas para su crecimiento y sus condiciones son muy especiales y exigentes para cada especie. Battershill y su equipo, en busca de la combinación para producir la halicondrina obteniendo el mejor rendimiento, han tratado de crecer Lissodendoryxa en diferentes profundidades y tipos de estructuras alrededor de la costa neozelandesa. “Si aciertas, puedes crecer las esponjas en condiciones artificiales suficientes”, explica Battershill. Lissodendoryxa, por ejemplo, es de aguas profundas de mar abierto, pero ahora crece a menos de tres metros de profundidad en Wellington Harbour. Según Battershill, “ahora estamos buscando técnicas para aumentar la biosíntesis de la halicondrina justo antes de la cosecha”.
Hábitos feos
Es indiferente el éxito de los cultivos marinos, ya que los animales pueden causar molestias en forma de fábricas químicas. No siempre hacen lo que tú quieras. Tienen hábitos feos como enfermar o negarse a reproducirse. Y los residuos se generan en montones. Si se consigue cultivar únicamente células que lo hacen, sería de gran ayuda.
Harbor Branchen de Florida, Shirley Pomponi, del departamento de investigación biomédica marina, estudia qué esponjas o ascidias producen sustancias químicas de interés para su cultivo. Al igual que los animales, las células son bastante estrictas en cuanto a condiciones de crecimiento. Y en general, el crecimiento de las células de los invertebrados es más difícil que el de los mamíferos. Sin embargo, con la ayuda de ciertos factores de crecimiento y sustancias químicas, el equipo de Pomoni ha conseguido dividir varias veces las células de las esponjas y producir la sustancia química deseada. Misteriosamente, estos invertebrados primitivos parecen responder a factores de crecimiento y hormonas de los mamíferos. Nadie sabe por qué, pero por ejemplo, las células de las esponjas responden a la insulina de la misma manera que los mamíferos, sintetizando las proteínas y el ADN necesarios para la división celular.
Sin embargo, es difícil conseguir que las células herbáceas sigan fragmentándose. “Tras algunas divisiones se detienen”, afirma Pomponi. “Y sólo producen las sustancias químicas que queremos que estén activas”. Tras superar este problema, Pomponi tiene la esperanza de crecer células de otras especies marinas que pueden producir nuevas sustancias químicas para la ciencia.
En algunos casos estos animales pueden ser complementarios. A pesar de que la investigación se encuentra en los primeros pasos, se constata que algunas sustancias de interés encontradas en los extractos de invertebrados marinos son causadas por bacterias que viven en el interior o sobre los animales. Las bacterias marinas son bastante diferentes a las de los miembros de la tierra. Algunos tienen bromo u otros halógenos que no son útiles para los seres terrestres. Esto ofrece posibilidades de química creativa y explica por qué los microbios marinos de estructura nunca vista hasta ahora producen.
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