Inmunología del Cáncer

1989/10/01 Otsoa Garai, Jorge Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Medikuntza

La Inmunoterapia es la cura anticanceral, es decir, la terapia que el médico realiza con el Sistema Inmune. La inmunoterapia se caracteriza por su especificidad y efectividad. Al ser específico, el Sistema Inmune actúa exclusivamente contra las células cancerígenas (y no contra las sanas). Por su eficacia destruye completamente el cáncer.

Sin embargo, a medida que se investiga en profundidad el propio Sistema Inmune y su capacidad para combatir el cáncer, nos hemos dado cuenta de su reducida complejidad y efectividad. Además, en ocasiones las células inmunes llevan a cabo acciones opuestas que favorecen el crecimiento del cáncer.

Sin embargo, en muchos casos las células inmunes son capaces de combatir el cáncer en general. El conocimiento exhaustivo y minucioso de esta complejidad nos ayudará a alcanzar una terapia específica y efectiva. ¿Cómo? Mediante la promoción del propio Sistema Inmune o la unión de dos tratamientos diferentes.

Teoría de la Inmunovigilancia

Aunque la principal función del Sistema Inmune es la defensa contra las infecciones producidas por microorganismos, tiene otra función tan importante como es la lucha contra el cáncer.

La teoría de la inmunovigilancia explica el mecanismo de acción del Sistema Inmune para combatir el cáncer. Según esta teoría, las células cancerígenas aparecen espontáneamente y continuamente a lo largo de todo nuestro cuerpo. Sin embargo, la mayoría de estas células no evolucionan a cáncer desarrollado o maduro, ya que en cuanto aparecen, el Sistema Inmune las mata. Las células inmunes ven extrañas a las células cancerígenas recién creadas a través de sus antígenos superficiales y a continuación comienzan a destruirlas.

Esto ocurre en las primeras fases del desarrollo del cáncer, cuando son muy pocas las células que lo forman. Por ello, sólo se producen cáncer en dos casos: Cuando el Sistema Inmune está débil (esta situación se conoce como inmunodebilidad) o el crecimiento del cáncer es menor que la capacidad de destrucción de las células inmunes.

A pesar de su atractivo, esta teoría tiene evidencias tanto contrarias como favorables.

Evidencias Adversas

* De esta teoría puede derivarse que los seres humanos sin células inmunes deberían soportar un número de cánceres más elevado que los sanos, ya que no habría quien mate a las células cancerígenas recién creadas.

Hay ratones llamados “nude” que desde el nacimiento no son linfocitos T. Los linfocitos T constituyen una de las ramas más importantes del Sistema Inmune. Sin embargo, los ratones “nude” no tienen mayor porcentaje de cáncer que los ratones normales.

* Si a un ratón se le inyecta un número suficiente de células extraídas de otro ratón canceroso, éste –receptor– las rechaza. Esta evidencia coincide con la teoría de la inmunovigilancia.

Sin embargo, si la dosis inyectada es muy pequeña, el receptor no es capaz de rechazar y finalmente las células cancerígenas matan el ratón. Este hecho se conoce como “sneaking through” y consiste en que las células inyectadas son tan pocas que el Sistema Inmune del receptor no las detecta inicialmente. Y el cáncer está muy desarrollado para cuando los detecta.

Si la teoría fuera cierta, es decir, si el Sistema Inmune mata a medida que se forman células cancerígenas, no sería lógico que este sistema detectara y destruyera más fácilmente las grandes cantidades de células que las pequeñas.

* Para que el Sistema Inmune pueda atacar y destruir células recién creadas cancerígenas, debe observar moléculas extrañas en su superficie. Estas moléculas son antigénicas, es decir, capaces de producir respuesta inmune. Si no hay antígenos extraños de superficie no se realiza respuesta.

Sin embargo, la mayoría de los cánceres naturales que aparecen en el ser humano no contienen moléculas extrañas de la piel. Y en todo caso, estas moléculas no son capaces (por diversas causas) de producir una respuesta inmune.

¿Cuál es la razón? Como ya se ha mencionado, las células que forman el Sistema Inmune sólo matan a las células antígenas. Por tanto, las únicas células cancerígenas que sobreviven son antígenas, que son los que se convierten en cáncer desarrollado.

La capacidad de estas células cancerígenas para evitar el Sistema Inmune es lo que se denomina escape inmunológico.

Evidencias favorables

* En contra de lo que ocurre en el ratón “Nude”, los pacientes con la función de linfocitos T debilitada tienen mayores posibilidades de sufrir cáncer que las personas sanas. Esto significa que el Sistema Inmune desempeña un cierto papel contra el cáncer en los seres humanos.

Un claro ejemplo es el SIDA. Estos pacientes tienen debilitada la función de los linfocitos T, a la vez que presentan una incidencia de cáncer bastante alta como el sarcoma de Kaposi.

* Hay ratones llamados “beige” sin células NK. Las células NK constituyen una importante rama del Sistema Inmune contra el cáncer.

Los ratones son más propensos al cáncer que los ratones convencionales. Esta evidencia favorece la teoría de la inmunovigilancia.

* El principal problema que se plantea tras el trasplante es, lógicamente, el rechazo. El rechazo es realizado por las células inmunes (linfocitos T, principalmente) del receptor. Estas células destruyen el tejido insertado después de haberlo visto extraño.

Una vía para evitar el rechazo (o al menos para reducir el riesgo de rechazo) es la administración al paciente de fármacos que eliminan la función de células inmunes. Estas células no sólo participan en el rechazo del trasplante, sino que también actúan contra los cánceres y las infecciones, por lo que el enfermo inmunogutxado queda desprotegido.

Por lo tanto, los pacientes que reciben el nuevo órgano y toman fármacos inmunosupresores para evitar el rechazo presentan una mayor inferencia de cáncer que la gente normal. Esto subraya la importancia del Sistema Inmune frente al cáncer.

Células inmunes al cáncer

A pesar de que la teoría de la inmunovigilancia sigue siendo una interrogación sin respuesta, sabemos que el Sistema Inmune es capaz de hacer frente a ciertos tipos de cáncer, tanto en sus inicios como en posteriores ocasiones.

a) Inmunidad específica

Realizado por los linfocitos T y B. Ambas células necesitan ser previamente sensibles, es decir, un contacto previo con el antígeno cancerígeno para poder generar respuesta inmune. Las dos células, por su parte, deben conocer el antígeno cancerígeno junto con las moléculas histocompatibles. Si estas moléculas son extrañas, es decir, si la célula cancerosa no está considerada como propia, las células inmunes mencionadas no son capaces de matar o destruir el cáncer.

El linfocito B, tras conocer el antígeno de la célula cancerígena (tras el contacto), se convierte en una célula plasmática que produce y segrega anticuerpos. Estos anticuerpos son capaces de asociarse especialmente al antígeno cancerígeno y a través de esta capacidad participan en acciones contra el cáncer:

• se adhieren a las células de macrofago y/o NK y realizan citotoxicidad por Ab. En este tipo de citosis el anticuerpo dice cuál es la célula diana, es decir, cuál es la célula que debe morir. La célula de macrofago o NK sólo hace la ciólisis.
• se añaden a los antígenos cancerígenos de la superficie de la célula cancerígena, que son un lugar privilegiado para las moléculas del complemento. El complemento son unas proteínas solubles en plasma. Cuando estas proteínas se unen a los antígenos de la piel del hito se excitan y por efecto de la excitación perforan la membrana de la célula en diferentes lugares. Esto provoca la muerte del blanco. A este tipo de citosis se le llama citosis con complemento.
• se unen y eliminan a los antígenos cancerígenos que segregan las células cancerígenas presentes en los fluidos corporales. Por lo tanto, los anticuerpos evitan que los antígenos cancerígenos satisfagan a los receptores de los linfocitos T y, en consecuencia, pierdan la función de estas células.

Los linfocitos T destruyen el cáncer por acciones de citotoxicidad o citosis. En estas acciones se coordinan y comunican los macrófagos por un lado y el auxiliar de población y citotóxico de los linfocitos T por otro mediante moléculas solubles.

En el primer paso la célula cancerígena segrega al exterior antígenos cancerígenos. Algunos de estos antígenos son captados por macrófagos sobre la membrana, otros son capturados por el citotóxico T en receptores superficiales.

En el segundo paso, el macrófago presenta antígenos de cáncer sobre membrana al ayudante T y fluye interleucina 1 (IL-1). La presentación del antígeno excita al asistente T y hace que las secreciones de interleucina aumenten y maduren. Las interleucinas son factores solubles producidos y segregados por las células del Sistema Inmune. Tienen la función de interactuar entre células inmunes, tanto excitantes como inhibidores.

El ayudante T es, por tanto, excitado por los conocimientos del antígeno cancerígeno y obligado a crecer y crecer por IL-1. A continuación, en el tercer paso, el auxiliar T segrega la interleucina 2 (IL-2) que excita al citotóxico T. Como se ha mencionado anteriormente, el citotóxico T contiene antígenos cancerígenos en los receptores.

Por último, en el cuarto paso, el citotóxico T realiza una acción citolítica contra las células cancerígenas que poseen antígeno cancerígeno cancerígeno en la superficie. El mecanismo de ciólisis consta de tres fases:

• T citotóxica conoce la célula diana (en este caso la célula cancerosa).
• La T citotóxica segrega sustancias citoolíticas.
• los temas citolíticos alisan o matan la célula diana.

b) Inmunidad inespecífica

Compuesto principalmente por células NK y macrófagos. Estas células no requieren de predictibilidad, es decir, son capaces de producir una respuesta inmune sin contacto previo con el antígeno cancerígeno. Por otra parte, y a diferencia de la inmunidad específica, no es necesario que sus mismas moléculas histocompatibles se vean en la célula para poder iniciar la ciólisis. Pueden matar células propias o extrañas. Sin embargo, sólo actúan contra células anormales (como las de cáncer). Esto significa que conocen un antígeno que está presente sobre las membranas de células cancerosas y atrevido a la célula más sana. El mecanismo de acción es similar a las células T de la rama específica.

Sin embargo, si los anticuerpos producidos por los linfocitos B se adhieren a la piel, actúan como células específicas y sólo actúan contra el antígeno cancerígeno que provocó la producción de estos anticuerpos.

Al margen de la destrucción de cáncer, las células NK tienen la capacidad de impedir el desarrollo de metástasis. Tenemos nuevos focos que liberan las metástasis del cáncer de origen y se dispersan a través de los vasos sanguíneos o linfáticos a diferentes puntos del cuerpo. Aunque en sus inicios se trata de pequeños grupos celulares, estos focos evolucionan a través del tiempo hacia un cáncer desarrollado.

Por otra parte, las células NK pueden ser excitadas por IL-2, convirtiéndose en células LC. Las células LC tienen una acción de chit intensa.

Por su parte, los macrófagos, además de su función citotóxica directa contra las células cancerígenas, tienen un efecto citostático, es decir, interrumpen o frenan la proliferación de células cancerosas.

Por otro lado, como ya se ha indicado, enseña al ayudante T el antígeno cancerígeno, que desempeña un deber inexcusable en la acción citotóxica de los linfocitos.

Existen relaciones intestinales entre la inmunidad específica e inespecífica, siendo la respuesta inmune al cáncer una interacción coordinada entre ambas ramas.

Los auxiliares LT, como las LT citotóxicas, así como las células NK, o los macrófagos, producen y segregan sustancias llamadas linfoquinas (las interleucas arriba descritas son sólo un tipo de linfocina).

Asimismo, los anticuerpos creados por los linfocitos B "arman" las células NK o macrófagos contra el antígeno específico.

Por su parte, los macrófagos presentan al auxiliar LT los antígenos liberados por el cáncer.

Escape Inmunológico

A pesar de que el Sistema Inmune ataca eficazmente a seres extraños (microorganismos, células cancerígenas, células vacunadas), ciertos cánceres evitan la agresión de células inmunes por mecanismos “maliciosos”. La capacidad de extinción de los ataques se llama escape inmunológico.

En general, el cáncer huye cuando los factores que favorecen su crecimiento son más fuertes (más importantes) que los de la destrucción que realiza el Sistema Inmune.

Algunos de estos mecanismos sólo evitan la respuesta inmune normal o fisiológica. Otros, por el contrario, también apagan la inmunoterapia que impone el médico.

Los más importantes son:

• Camuflaje (“sneaking through”): El Sistema Inmune detecta y destruye rápidamente grandes cantidades de células con cáncer. Por el contrario, las cantidades pequeñas se camuflan fácilmente y evitan la respuesta inmune. Más tarde estos últimos pueden convertirse en cáncer desarrollado. (Ver figura 1).
• Enmascaramiento: está formado por una capa que recubre antígenos cancerígenos por células cancerígenas (constituida por la sialomucina o sustancias similares). Al no poder entrar en contacto con antígenos de cáncer de células cancerígenas, las células inmunes no pueden ser consideradas extrañas y no se realizan respuestas.
• Modulación: algunas células cancerígenas con antígenos en la piel interiorizan estos antígenos en la presencia de células inmunes. Gracias a esta capacidad, el cáncer no se considera un cáncer ni se agrede.
• Bloqueo: las células cancerígenas liberan gran cantidad de antígenos superficiales al medio ambiente. Estos antígenos se asocian a los anticuerpos producidos por los linfocitos B y a los receptores de los linfocitos T, bloqueando ambos. Así, las células cancerígenas se someten a las dos ramas del Sistema Inmune específico: el humoral (anticuerpos) y el celular (linfocitos T).
• Inhibición: algunas células cancerígenas segregan sustancias que inhiben o alteran de alguna manera la respuesta inmune (como las prostaglandinas). Estas sustancias afectan a las células inmunes. Por tanto, realizan acción antiinmune.
• Eliminación: existe una población de linfocitos T (denominados eliminadores T) que elimina la actividad del Sistema Inmune. Tienen la obligación original de gobernar la respuesta inmune para evitar el exceso de función inmune, es decir, lograr un equilibrio entre la intensidad del ser extraño y la respuesta. Pero al eliminar o reducir la acción de las células inmunes eliminan el muro que dificulta el crecimiento del cáncer y favorecen el desarrollo del cáncer.

Inmunoterapia

Los objetivos generales de la inmunoterapia son aumentar la resistencia al cáncer del paciente y disminuir las posibilidades de fuga de las células cancerígenas.

Existen diferentes tipos de inmunoterapia:

* Inmunización activa específica: activa por el cumplimiento de la necesidad activa por parte del Sistema Inmune del paciente. Es específico porque el enfermo se inmuniza especialmente contra el tipo de cáncer que se utiliza en la inmunización (y no contra cualquier otro).

En realidad se trata de una inmunización contra el antígeno cancerígeno que consiste en la inyección al paciente de antígeno cancerígeno extraído de células cancerígenas. Esto genera defensas contra el antígeno y puede dificultar el crecimiento del cáncer, además de estar preparado para resistir ante la aparición del propio cáncer.

El inconveniente de esta terapia es que es casi imposible predecir qué tipo de cáncer soporta el paciente (excepto los buses). Y por supuesto, la inmunización no es muy efectiva si el cáncer está introducido, ya que el Sistema Inmune necesita tiempo antes de empezar a trabajar (tiempo de sensibilización).

* Inmunización activa inespecífica: es inespecífica porque el Sistema Inmune se sensibiliza no sólo contra el antígeno cancerígeno, sino contra cualquiera.

Dado que la respuesta es tan amplia, es decir, es contraria a los antígenos tan diversos, es poco intensa contra uno de ellos; en algunos casos puede frenar el desarrollo del cáncer pero nunca destruirlo.

Las sustancias utilizadas en este tipo de terapéutica son BCG, Levamisol y Poli:A Poli:U.

Hay otras sustancias solubles, como interleucinas, interferones, factor de necrosis del tumor (TNF) y hormonas del timo, específicas a las células inmunes que excitan al cáncer pero inespecíficas del cáncer. Estos factores pueden pelear por una larga gama de antígenos, pero la respuesta inmune la realizan determinadas células (excitadas por los factores).

* Inmunoterapia pasiva celular: es pasiva porque el Sistema Inmune del paciente no trabaja. Celular por acción linfocitaria.

Consiste en inyectar al paciente tanto linfocitos extraídos de una persona sensibilizada como linfocitos activados en laboratorio. Sólo estos linfocitos “foráneos” se enfrentan al cáncer.

* Inmunoterapia pasiva humoral: se llama humoral porque al paciente se le inyectan humores (moléculas disueltas en líquido).

Las moléculas solubles utilizadas en este caso son anticuerpos específicos contra el cáncer.

* Terapia inmunocenatoria: consiste en la administración al paciente de sustancias inmunosupresoras (como las prostaglandinas) o inmunodebilitadoras producidas por el propio cáncer.

* Quimioterapia corregida: como se ha mencionado, el principal inconveniente de la quimioterapia es que los fármacos quimioterápicos matan espontáneamente a células que se reproducen rápidamente. Las células cancerígenas se duplican tan rápidamente que son las células más sensibles a estos fármacos. Pero estos fármacos atacan igual a células sanas que se reproducen rápidamente, como las de la médula ósea y las de los epitelios.

Por otro lado, los anticuerpos son capaces de adherirse sólo al cáncer (y no a células sanas), pero no a la muerte celular.

Una forma de evitar estos inconvenientes es combinar la quimioterapia con la inmunoterapia. Al asociarse ambos asociamos la eficacia antiminvital del fármaco con la especificidad del Sistema Inmune.

La técnica consiste en crear anticuerpos específicos contra el cáncer. Pegamos en el laboratorio un fármaco con acción tóxica a los anticuerpos. El complejo resultante se llama “proyectil mágico”. El anticuerpo del complejo se asocia a células cancerígenas y el fármaco realiza una acción citotóxica contra ellas.

Aunque parezca muy interesante, esta terapia no es tan efectiva debido a problemas como la débil unión entre el anticuerpo y la célula que se rompe con facilidad, la irrigación reducida del centro del cáncer y la difícil entrada al valle del anticuerpo (los anticuerpos llegan a través de los vasos sanguíneos), la modulación más antígena (ver delante), la heterogeneidad de los cánceres en las diferentes células antígenas, antígenas, antígenas, antígenas.

Inmunoterapia adoptiva: extirpación al paciente canceroso de células inmunes con actividad antiminvital mediante excitación interleucina en el laboratorio y reinyección.

Esta técnica consiste en células LC (células NK activadas por el linfocín) y TIL (linfocitos presentes en el cáncer). Esta técnica ha obtenido resultados bastante satisfactorios en pacientes que han conseguido erradicar el cáncer.

Aunque las vías para combatir los cánceres son muy variadas, son muy pocas las cancilleras. La causa radica en la gran heterogeneidad de los cánceres, tanto en el órgano o tejido originario (ya que todos los tejidos del cuerpo pueden sufrir cáncer), como en la misma causa (virus, irradiaciones, sustancias químicas) y en el tipo de antígeno cutáneo o membranoso.

Por lo tanto, en el futuro predomina la terapia adaptada a cada uno de ellos, es decir, una terapia especial para cada tipo de cáncer y enfermedad, en la que se mezclan y complementan diferentes tratamientos.

Abreviaturas: Ag: antígeno (antigen); Ab: anticuerpo (antibody); Th: Asistente T (helper); Tc: T citototóxica (cytotoxic); IL: interleukina ; c’: complemento (dotación); E: Destinataria; Ts: Eliminador T (suppressor); NK: natural killer; LL: lymphokine activated killer; TIL: tumor infiltrating lymphocyte.