Inmunología do Cancro

1989/10/01 Otsoa Garai, Jorge Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Medikuntza

A Inmunoterapia é a cura anticanceral, é dicir, a terapia que o médico realiza co Sistema Inmune. A inmunoterapia caracterízase pola súa especificidad e efectividade. Ao ser específico, o Sistema Inmune actúa exclusivamente contra as células cancerígenas (e non contra as sas). Pola súa eficacia destrúe completamente o cancro.

Con todo, a medida que se investiga en profundidade o propio Sistema Inmune e a súa capacidade paira combater o cancro, démonos conta da súa reducida complexidade e efectividade. Ademais, en ocasións as células inmunes levan a cabo acciones opostas que favorecen o crecemento do cancro.

Con todo, en moitos casos as células inmunes son capaces de combater o cancro en xeral. O coñecemento exhaustivo e minucioso desta complexidade axudaranos a alcanzar una terapia específica e efectiva. Como? Mediante a promoción do propio Sistema Inmune ou a unión de dous tratamentos diferentes.

Teoría da Inmunovigilancia

Aínda que a principal función do Sistema Inmune é a defensa contra as infeccións producidas por microorganismos, ten outra función tan importante como é a loita contra o cancro.

A teoría da inmunovigilancia explica o mecanismo de acción do Sistema Inmune paira combater o cancro. Segundo esta teoría, as células cancerígenas aparecen espontaneamente e continuamente ao longo de todo o noso corpo. Con todo, a maioría destas células non evolucionan a cancro desenvolvido ou maduro, xa que en canto aparecen, o Sistema Inmune mátaas. As células inmunes ven estrañas ás células cancerígenas recentemente creadas a través das súas antígenos superficiais e a continuación comezan a destruílas.

Isto ocorre nas primeiras fases do desenvolvemento do cancro, cando son moi poucas as células que o forman. Por iso, só se producen cancro en dous casos: Cando o Sistema Inmune está débil (esta situación coñécese como inmunodebilidad) ou o crecemento do cancro é menor que a capacidade de destrución das células inmunes.

A pesar do seu atractivo, esta teoría ten evidencias tanto contrarias como favorables.

Evidencias Adversas

* Desta teoría pode derivarse que os seres humanos sen células inmunes deberían soportar un número de cancros máis elevado que os sans, xa que non habería quen mate as células cancerígenas recentemente creadas.

Hai ratos chamados “nude” que desde o nacemento non son linfocitos T. Os linfocitos T constitúen una das ramas máis importantes do Sistema Inmune. Con todo, os ratos “nude” non teñen maior porcentaxe de cancro que os ratos normais.

* Si a un rato inxéctaselle un número suficiente de células extraídas doutro rato canceroso, este –receptor– rexéitaas. Esta evidencia coincide coa teoría da inmunovigilancia.

Con todo, si a dose inxectada é moi pequena, o receptor non é capaz de rexeitar e finalmente as células cancerígenas matan o rato. Este feito coñécese como “sneaking through” e consiste en que as células inxectadas son tan poucas que o Sistema Inmune do receptor non as detecta inicialmente. E o cancro está moi desenvolvido paira cando os detecta.

Si a teoría fose certa, é dicir, si o Sistema Inmune mata a medida que se forman células cancerígenas, non sería lóxico que este sistema detectase e destruíse máis facilmente as grandes cantidades de células que as pequenas.

* Para que o Sistema Inmune poida atacar e destruír células recentemente creadas cancerígenas, debe observar moléculas estrañas na súa superficie. Estas moléculas son antigénicas, é dicir, capaces de producir resposta inmune. Si non hai antígenos estraños de superficie non se realiza resposta.

Con todo, a maioría dos cancros naturais que aparecen no ser humano non conteñen moléculas estrañas da pel. E en todo caso, estas moléculas non son capaces (por diversas causas) de producir una resposta inmune.

Cal é a razón? Como xa se mencionou, as células que forman o Sistema Inmune só matan as células antígenas. Por tanto, as únicas células cancerígenas que sobreviven son antígenas, que son os que se converten en cancro desenvolvido.

A capacidade destas células cancerígenas paira evitar o Sistema Inmune é o que se denomina escape inmunológico.

Evidencias favorables

* En contra do que ocorre no rato “Nude”, os pacientes coa función de linfocitos T debilitada teñen maiores posibilidades de sufrir cancro que as persoas sas. Isto significa que o Sistema Inmune desempeña un certo papel contra o cancro nos seres humanos.

Un claro exemplo é a SIDA. Estes pacientes teñen debilitada a función dos linfocitos T, á vez que presentan una incidencia de cancro bastante alta como o sarcoma de Kaposi.

* Hai ratos chamados “beige” sen células NK. As células NK constitúen una importante rama do Sistema Inmune contra o cancro.

Os ratos son máis propensos ao cancro que os ratos convencionais. Esta evidencia favorece a teoría da inmunovigilancia.

* O principal problema que se expón tras o transplante é, loxicamente, o rexeitamento. O rexeitamento é realizado polas células inmunes (linfocitos T, principalmente) do receptor. Estas células destrúen o tecido inserido despois de habelo visto estraño.

Una vía paira evitar o rexeitamento (ou polo menos paira reducir o risco de rexeitamento) é a administración ao paciente de fármacos que eliminan a función de células inmunes. Estas células non só participan no rexeitamento do transplante, senón que tamén actúan contra os cancros e as infeccións, polo que o enfermo inmunogutxado queda desprotexido.

Por tanto, os pacientes que reciben o novo órgano e toman fármacos inmunosupresores paira evitar o rexeitamento presentan una maior inferencia de cancro que a xente normal. Isto subliña a importancia do Sistema Inmune fronte ao cancro.

Células inmunes ao cancro

A pesar de que a teoría da inmunovigilancia segue sendo una interrogación sen resposta, sabemos que o Sistema Inmune é capaz de facer fronte a certos tipos de cancro, tanto nos seus inicios como en posteriores ocasións.

a) Inmunidade específica

Realizado polos linfocitos T e B. Ambas as células necesitan ser previamente sensibles, é dicir, un contacto previo co antígeno cancerígeno paira poder xerar resposta inmune. As dúas células, pola súa banda, deben coñecer o antígeno cancerígeno xunto coas moléculas histocompatibles. Si estas moléculas son estrañas, é dicir, si a célula cancerosa non está considerada como propia, as células inmunes mencionadas non son capaces de matar ou destruír o cancro.

O linfocito B, tras coñecer o antígeno da célula cancerígena (tras o contacto), convértese nunha célula plasmática que produce e segrega anticorpos. Estes anticorpos son capaces de asociarse especialmente ao antígeno cancerígeno e a través desta capacidade participan en accións contra o cancro:

• adhírense ás células de macrofago e/ou NK e realizan citotoxicidad por Ab. Neste tipo de citosis o anticorpo di cal é a célula diana, é dicir, cal é a célula que debe morrer. A célula de macrofago ou NK só fai a ciólisis.
• engádense aos antígenos cancerígenos da superficie da célula cancerígena, que son un lugar privilexiado paira as moléculas do complemento. O complemento son unhas proteínas solubles en plasma. Cando estas proteínas únense aos antígenos da pel do fito excítanse e por efecto da excitación perforan a membrana da célula en diferentes lugares. Isto provoca a morte do branco. A este tipo de citosis chámaselle citosis con complemento.
• únense e eliminan aos antígenos cancerígenos que segregan as células cancerígenas presentes nos fluídos corporais. Por tanto, os anticorpos evitan que os antígenos cancerígenos satisfagan aos receptores dos linfocitos T e, en consecuencia, perdan a función destas células.

Os linfocitos T destrúen o cancro por accións de citotoxicidad ou citosis. Nestas accións coordínanse e comunican os macrófagos por unha banda e o auxiliar de poboación e citotóxico dos linfocitos T por outro mediante moléculas solubles.

No primeiro paso a célula cancerígena segrega ao exterior antígenos cancerígenos. Algúns destes antígenos son captados por macrófagos sobre a membrana, outros son capturados polo citotóxico T en receptores superficiais.

No segundo paso, o macrófago presenta antígenos de cancro sobre membrana ao axudante T e flúe interleucina 1 (IL-1). A presentación do antígeno excita ao asistente T e fai que as secreciones de interleucina aumenten e maduren. As interleucinas son factores solubles producidos e segregados polas células do Sistema Inmune. Teñen a función de interactuar entre células inmunes, tanto excitantes como inhibidores.

O axudante T é, por tanto, excitado polos coñecementos do antígeno cancerígeno e obrigado a crecer e crecer por IL-1. A continuación, no terceiro paso, o auxiliar T segrega a interleucina 2 (IL-2) que excita ao citotóxico T. Como se mencionou anteriormente, o citotóxico T contén antígenos cancerígenos nos receptores.

Por último, no cuarto paso, o citotóxico T realiza una acción citolítica contra as células cancerígenas que posúen antígeno cancerígeno cancerígeno na superficie. O mecanismo de ciólisis consta de tres fases:

• T citotóxica coñece a célula diana (neste caso a célula cancerosa).
• A T citotóxica segrega sustancias citoolíticas.
• os temas citolíticos alisan ou matan a célula diana.

b) Inmunidade inespecífica

Composto principalmente por células NK e macrófagos. Estas células non requiren de predictibilidad, é dicir, son capaces de producir una resposta inmune sen contacto previo co antígeno cancerígeno. Por outra banda, e a diferenza da inmunidade específica, non é necesario que os seus mesmas moléculas histocompatibles véxanse na célula paira poder iniciar a ciólisis. Poden matar células propias ou estrañas. Con todo, só actúan contra células anormais (como as de cancro). Isto significa que coñecen un antígeno que está presente sobre as membranas de células cancerosas e atrevido á célula máis sa. O mecanismo de acción é similar ás células T da rama específica.

Con todo, se os anticorpos producidos polos linfocitos B adhírense á pel, actúan como células específicas e só actúan contra o antígeno cancerígeno que provocou a produción destes anticorpos.

Á marxe da destrución de cancro, as células NK teñen a capacidade de impedir o desenvolvemento de metástasis. Temos novos focos que liberan as metástasis do cancro de orixe e dispérsanse a través dos vasos sanguíneos ou linfáticos a diferentes puntos do corpo. Aínda que nos seus inicios trátase de pequenos grupos celulares, estes focos evolucionan a través do tempo cara a un cancro desenvolvido.

Por outra banda, as células NK poden ser excitadas por IL-2, converténdose en células LC. As células LC teñen una acción de chit intensa.

Pola súa banda, os macrófagos, ademais da súa función citotóxica directa contra as células cancerígenas, teñen un efecto citostático, é dicir, interrompen ou frean a proliferación de células cancerosas.

Doutra banda, como xa se indicou, insignia ao axudante T o antígeno cancerígeno, que desempeña un deber inescusable na acción citotóxica dos linfocitos.

Existen relacións intestinais entre a inmunidade específica e inespecífica, sendo a resposta inmune ao cancro una interacción coordinada entre ambas as ramas.

Os auxiliares LT, como as LT citotóxicas, así como as células NK, ou os macrófagos, producen e segregan sustancias chamadas linfoquinas (as interleucas arriba descritas son só un tipo de linfocina).

Así mesmo, os anticorpos creados polos linfocitos B "arman" as células NK ou macrófagos contra o antígeno específico.

Pola súa banda, os macrófagos presentan ao auxiliar LT os antígenos liberados polo cancro.

Escape Inmunológico

A pesar de que o Sistema Inmune ataca eficazmente a seres estraños (microorganismos, células cancerígenas, células vacinadas), certos cancros evitan a agresión de células inmunes por mecanismos “maliciosos”. A capacidade de extinción dos ataques chámase escape inmunológico.

En xeral, o cancro foxe cando os factores que favorecen o seu crecemento son máis fortes (máis importantes) que os da destrución que realiza o Sistema Inmune.

Algúns destes mecanismos só evitan a resposta inmune normal ou fisiológica. Outros, pola contra, tamén apagan a inmunoterapia que impón o médico.

Os máis importantes son:

• Camuflaje (“sneaking through”): O Sistema Inmune detecta e destrúe rapidamente grandes cantidades de células con cancro. Pola contra, as cantidades pequenas camúflanse facilmente e evitan a resposta inmune. Máis tarde estes últimos poden converterse en cancro desenvolvido. (Ver figura 1).
• Enmascaramiento: está formado por unha capa que recubre antígenos cancerígenos por células cancerígenas (constituída pola sialomucina ou sustancias similares). Ao non poder entrar en contacto con antígenos de cancro de células cancerígenas, as células inmunes non poden ser consideradas estrañas e non se realizan respostas.
• Modulación: algunhas células cancerígenas con antígenos na pel interiorizan estes antígenos na presenza de células inmunes. Grazas a esta capacidade, o cancro non se considera un cancro nin se agride.
• Bloqueo: as células cancerígenas liberan gran cantidade de antígenos superficiais ao medio ambiente. Estes antígenos asócianse aos anticorpos producidos polos linfocitos B e aos receptores dos linfocitos T, bloqueando ambos. Así, as células cancerígenas sométense ás dúas ramas do Sistema Inmune específico: o humoral (anticorpos) e o celular (linfocitos T).
• Inhibición: algunhas células cancerígenas segregan sustancias que inhiben ou alteran dalgunha maneira a resposta inmune (como as prostaglandinas). Estas sustancias afectan as células inmunes. Por tanto, realizan acción antiinmune.
• Eliminación: existe una poboación de linfocitos T (denominados eliminadores T) que elimina a actividade do Sistema Inmune. Teñen a obrigación orixinal de gobernar a resposta inmune paira evitar o exceso de función inmune, é dicir, lograr un equilibrio entre a intensidade do ser estraño e a resposta. Pero ao eliminar ou reducir a acción das células inmunes eliminan o muro que dificulta o crecemento do cancro e favorecen o desenvolvemento do cancro.

Inmunoterapia

Os obxectivos xerais da inmunoterapia son aumentar a resistencia ao cancro do paciente e diminuír as posibilidades de fuga das células cancerígenas.

Existen diferentes tipos de inmunoterapia:

* Inmunización activa específica: activa polo cumprimento da necesidade activa por parte do Sistema Inmune do paciente. É específico porque o enfermo se inmuniza especialmente contra o tipo de cancro que se utiliza na inmunización (e non contra calquera outro).

En realidade trátase dunha inmunización contra o antígeno cancerígeno que consiste na inxección ao paciente de antígeno cancerígeno extraído de células cancerígenas. Isto xera defensas contra o antígeno e pode dificultar o crecemento do cancro, ademais de estar preparado paira resistir ante a aparición do propio cancro.

O inconveniente desta terapia é que é case imposible predicir que tipo de cancro soporta o paciente (excepto os buses). E por suposto, a inmunización non é moi efectiva se o cancro está introducido, xa que o Sistema Inmune necesita tempo antes de empezar a traballar (tempo de sensibilización).

* Inmunización activa inespecífica: é inespecífica porque o Sistema Inmune sensibilízase non só contra o antígeno cancerígeno, senón contra calquera.

Dado que a resposta é tan ampla, é dicir, é contraria aos antígenos tan diversos, é pouco intensa contra un deles; nalgúns casos pode frear o desenvolvemento do cancro pero nunca destruílo.

As sustancias utilizadas neste tipo de terapéutica son BCG, Levamisol e Poli:A Poli:U.

Hai outras sustancias solubles, como interleucinas, interferones, factor de necrosis do tumor (TNF) e hormonas do timo, específicas ás células inmunes que excitan ao cancro pero inespecíficas do cancro. Estes factores poden pelexar por unha longa gama de antígenos, pero a resposta inmune realízana determinadas células (excitadas polos factores).

* Inmunoterapia pasiva celular: é pasiva porque o Sistema Inmune do paciente non traballa. Celular por acción linfocitaria.

Consiste en inxectar ao paciente tanto linfocitos extraídos dunha persoa sensibilizada como linfocitos activados en laboratorio. Só estes linfocitos “foráneos” enfróntanse ao cancro.

* Inmunoterapia pasiva humoral: chámase humoral porque ao paciente inxéctanselle humores (moléculas disoltas en líquido).

As moléculas solubles utilizadas neste caso son anticorpos específicos contra o cancro.

* Terapia inmunocenatoria: consiste na administración ao paciente de sustancias inmunosupresoras (como as prostaglandinas) ou inmunodebilitadoras producidas polo propio cancro.

* Quimioterapia corrixida: como se mencionou, o principal inconveniente da quimioterapia é que os fármacos quimioterápicos matan espontaneamente a células que se reproducen rapidamente. As células cancerígenas duplícanse tan rapidamente que son as células máis sensibles a estes fármacos. Pero estes fármacos atacan igual a células sas que se reproducen rapidamente, como as da medula ósea e as dos epitelios.

Doutra banda, os anticorpos son capaces de adherirse só ao cancro (e non a células sas), pero non á morte celular.

Una forma de evitar estes inconvenientes é combinar a quimioterapia coa inmunoterapia. Ao asociarse ambos asociamos a eficacia antiminvital do fármaco coa especificidad do Sistema Inmune.

A técnica consiste en crear anticorpos específicos contra o cancro. Pegamos no laboratorio un fármaco con acción tóxica aos anticorpos. O complexo resultante chámase “proxectil máxico”. O anticorpo do complexo asóciase a células cancerígenas e o fármaco realiza una acción citotóxica contra elas.

Aínda que pareza moi interesante, esta terapia non é tan efectiva debido a problemas como a débil unión entre o anticorpo e a célula que rompe con facilidade, a irrigación reducida do centro do cancro e a difícil entrada ao val do anticorpo (os anticorpos chegan a través dos vasos sanguíneos), a modulación máis antígena (ver diante), a heteroxeneidade dos cancros nas diferentes células antígenas, antígenas, antígenas, antígenas.

Inmunoterapia adoptiva: extirpación ao paciente canceroso de células inmunes con actividade antiminvital mediante excitación interleucina no laboratorio e reinyección.

Esta técnica consiste en células LC (células NK activadas polo linfocín) e TIL (linfocitos presentes no cancro). Esta técnica obtivo resultados bastante satisfactorios en pacientes que conseguiron erradicar o cancro.

Aínda que as vías paira combater os cancros son moi variadas, son moi poucas as cancilleras. A causa radica na gran heteroxeneidade dos cancros, tanto no órgano ou tecido orixinario (xa que todos os tecidos do corpo poden sufrir cancro), como na mesma causa (virus, irradiaciones, sustancias químicas) e no tipo de antígeno cutáneo ou membranoso.

Por tanto, no futuro predomina a terapia adaptada a cada un deles, é dicir, una terapia especial paira cada tipo de cancro e enfermidade, na que se mesturan e complementan diferentes tratamentos.

Abreviaturas: Ag: antígeno (antigen); Ab: anticorpo (antibody); Th: Asistente T (helper); Tc: T citototóxica (cytotoxic); IL: interleukina ; c’: complemento (dotación); E: Destinataria; Ts: Eliminador T (suppressor); NK: natural killer; LL: lymphokine activated killer; TIL: tumor infiltrating lymphocyte.