Pénicilline, bonne imitation
2009/02/01 Roa Zubia, Guillermo - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria
En 1928, dans un laboratoire londonien, il essaya de développer une colonie de bactéries. Il a essayé, mais n'a pas réussi, et il n'y avait pas un problème de nourriture, puisque le biologiste Alexander Fleming alimentait des bactéries pour son usage expérimental. Cependant, les bactéries avaient un problème de croissance.
Ils ne pouvaient pas augmenter le mur extérieur comme ils grandissaient. Et la raison était que les bactéries ne pouvaient pas ajouter l'une des molécules qui forment le mur, le dimère de l'alanine. Au lieu de prendre ce délai, les protéines qui construisaient le mur recevaient une autre molécule et étaient bloquées. Par conséquent, le mur des bactéries n'a pas augmenté à la vitesse de croissance de la bactérie elle-même. Et comme ils avaient la paroi extérieure incomplète, l'osmose provoquait l'explosion des bactéries.
Fleming n'a pas tout vu, je ne savais pas que les bactéries ne pouvaient pas construire le mur. Mais il a découvert qu'à côté de la colonie de bactéries il y avait un champignon de l'espèce Penicillium notatum. Toutes les bactéries autour du champignon étaient mortes, de sorte que le champignon devait être un tueur. En outre, il a réalisé que l'arme du champignon devait être un produit chimique, une molécule. Fleming l'a appelé pénicilline.
Le voyage de la pénicilline
Si un champignon utilisait la pénicilline pour tuer des bactéries, pourquoi l'homme ne l'a pas utilisé? Fleming envoyé certaines de ses cultures à l'Université d'Oxford. Là, Howard W. Florey et Ernst B. L'équipe de Chain a commencé à effectuer des tests cliniques avec la pénicilline. Très bons résultats. La pénicilline tuait de nombreux types de bactéries, c'était un antibiotique à grand spectre.
Depuis lors, de nombreux chercheurs ont commencé à travailler avec la pénicilline, en particulier dans l'industrie pharmaceutique. L'objectif était, d'une part, de clarifier la structure de la molécule – pour comprendre le fonctionnement de la pénicilline et synthétiser la même molécule dans le laboratoire – et, d'autre part, la nécessité de trouver un moyen de produire de grandes quantités de pénicilline à partir du champignon.
La Seconde Guerre mondiale a commencé et l'accès à la pénicilline a acquis une grande importance. Selon certains historiens, la recherche sur la pénicilline avait plus d'importance que le projet Manhattan lui-même et, sans doute, l'antibiotique a sauvé plus de vies que les bombes atomiques.
Le premier patient traité avec la pénicilline était un policier britannique en 1941. Une infection produite dans une plaie buccale s'est étendue aux yeux et aux poumons. Mais l'effet de l'antibiotique a très rapidement amélioré son état. Cependant, ils avaient peu de pénicilline et bien qu'ils aient essayé de récupérer l'antibiotique de l'urine du patient, l'homme est finalement mort. Paradoxalement, le traitement a réussi: l'homme pourrait être traité avec le nouvel antibiotique.
Imitation
Le secret de l'influence de la pénicilline est l'imitation. Le mur des bactéries est une structure très complexe, formée de glucides et de peptides. Mais il suffit de mettre un obstacle à un seul composant de ces structures complexes pour freiner la croissance de tout le mur. Un seul composant, mais pas n'importe qui. Ce qui imite et, par conséquent, représente les pénicillines est le dimère de l'alanine.
La pénicilline ressemble beaucoup au dimère de l'alanine, avec les mêmes atomes (plus d'autres atomes supplémentaires) dans le même ordre et dans la même structure géométrique trouvés dans l'alanine. Précisément, les atomes supplémentaires contenant la pénicilline soutiennent les autres pour qu'ils aient une structure géométrique droite.
La géométrie est très importante. Si la pénicilline n'avait pas la même géométrie que le dimère de l'alanine, les protéines des bactéries ne la prendraient pas. Vous ne pouvez pas tromper les bactéries si vous n'avez pas utilisé vos armes. En fait, l'alanine qui fait partie du mur des bactéries n'est pas la même que celle utilisée par la plupart des êtres vivants.
L'alanine, et la plupart des acides aminés, sont des molécules asymétriques avec deux formes principales: les formes gauche et droite. L-alanine et D-alanine, respectivement. Le problème est que dans les protéines de la plupart des êtres vivants apparaît seulement L-alanine. Mais les bactéries utilisent une autre forme dans le mur, la D-alanine.
C'est une arme propre aux bactéries, car d'autres êtres vivants ne peuvent pas interrompre les peptides formés par des acides aminés en forme de D. Les peptides des L-acides aminés sont détruits par les protéines conventionnelles. Et en cela consiste le don de la pénicilline: C'est l'imitation de la d-alanine. C'est pourquoi il fonctionne contre les bactéries.
De plus, il fonctionne contre de nombreuses bactéries. Dans toutes les bactéries le mur est différent, certains composants varient d'une espèce à l'autre, mais la D-alanine apparaît dans la plupart des cas, de sorte que la pénicilline est un antibiotique à large spectre.
Une bague
La pénicilline fonctionne, mais il n'a pas été facile de savoir comment il est. Les chercheurs étaient motivés, la Seconde Guerre mondiale était en marche, la pénicilline était faible et très nécessaire, et l'un des espoirs était de pouvoir synthétiser cette molécule dans le laboratoire. Ce qu'il obtenait avait de bonnes raisons de rêver du prix Nobel.
Cependant, à la fin de la Seconde Guerre mondiale, il a fallu douze ans de plus pour synthétiser la pénicilline en laboratoire. John C l'a obtenu en 1957. Les Américains Sheehan, au MIT. Une voie de synthèse passe par la connaissance initiale de la molécule que l'on veut synthétiser ; le travail cristallographique du britannique Dorothy Crowfoot Hodgkin a révélé la structure de la pénicilline.
C'était la structure proposée par Florey et Chain (de l'équipe d'Oxford). La base de la molécule se compose de deux cycles dans lesquels le secret du succès de la pénicilline était le plus petit.
C'est un cycle de quatre atomes, trois carbone et un azote. Un carbone associé à l'azote a de l'oxygène par une double liaison. Les produits chimiques appellent amide cette combinaison d'atomes et de lactama aux amides en forme de cycle. Ceux à quatre atomes sont appelés bêta-lactama. En fait, toutes les pénicillines (méticilline, amoxicilline, etc.) sont des antibiotiques en raison du cycle bêta-lactama dans la structure, cycle qui donne à la molécule la même géométrie que l'alanine. Par conséquent, ce type d'antibiotiques sont appelés betalactame.
Réponse bactérienne
Le succès de la pénicilline et de tous les antibiotiques betalactiques n'est pas toujours garanti. Ce sont de puissantes armes pendant la guerre intermicrobienne, mais les bactéries ont également la capacité de développer des armes de défense contre les antibiotiques. Fleming lui-même a découvert que si le champignon ne tuait pas toute la colonie bactérienne, au fil du temps la pénicilline n'affectait pas les individus survivants. Ils développaient la résistance à l'antibiotique.
En fait, les bactéries produisent de nouvelles protéines, bêta-lactamase, qui décomposent le cycle de betalactam. Défait le cycle des quatre atomes, l'antibiotique ne fonctionne pas.
Le champignon ne peut rien faire contre cette résistance. Toutes les bactéries de la colonie doivent mourir dès le début. Et l'homme devrait aussi le faire, mais cela n'a pas eu lieu. De nombreuses bactéries ont développé une résistance à la pénicilline. Un problème majeur est la bactérie Staphilococcus aureus résistant à la méticilline. Dans les hôpitaux, ils le connaissent parfaitement et il est ou peut être un problème grave. Mais l'homme n'est pas un champignon et a développé la chimie synthétique pour avancer dans la guerre contre les bactéries.
Entre autres, on peut synthétiser des médicaments contre les bêta-lactames, comme l'acide clavulanique, qui ressemble à un paradoxe, mais dont la molécule a un cycle bêta-lactama dans sa structure.
D'autre part, de petits changements chimiques dans la pénicilline ont permis de synthétiser de nouveaux antibiotiques que la bactérie ne peut pas réduire. Bien sûr, ces nouvelles molécules doivent aussi être une bonne imitation du dimère de l'alanine, mais pour cette raison, les produits chimiques ont beaucoup de chances de faire de nouvelles pénicillines. Oui, au fil du temps, certaines bactéries vont développer la résistance contre la nouvelle pénicilline et le jeu va recommencer.
Mais jusqu'à quand ? Les bactéries se reproduisent très rapidement, évoluent très rapidement, ce qui signifie qu'elles peuvent développer la résistance rapidement. L'être humain a la capacité de répondre, mais pas aussi vite que les bactéries.
Dernière ressource
Il est parfois essentiel de changer la stratégie et d'utiliser d'autres types d'antibiotiques, comme ceux qui n'ont pas de bêta-lactama. Réapparition de bactéries résistantes mais moins rapide.
Dans ce jeu, la bancomycine antibiotique est considéré comme la dernière option pour les cas les plus graves. La bancomycine et d'autres antibiotiques de sa famille attaquent aussi le mur des bactéries, mais n'imitant pas l'alanine. Cependant, certaines souches bactériennes ont également développé leur résistance à la bancomycine. Et le pire, c'est qu'ils ne savent pas comment est le mécanisme de certaines résistances.
La découverte de la pénicilline a sauvé beaucoup de vies, mais a mis l'homme dans une guerre chimique et on ne sait pas qui gagnera cette guerre.
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