Penicilina, boa imitación

2009/02/01 Roa Zubia, Guillermo - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Mikrobiologia
• Medikuntza
• Kimika

(Foto: G. Roia)

En 1928, nun laboratorio de Londres, tentaba crecer una colonia de bacterias. Tentouno, pero non o conseguiu, e non houbo un problema de comida, xa que o biólogo Alexander Fleming alimentaba bacterias paira o seu uso experimental. Con todo, as bacterias tiñan un problema de crecemento.

Non podían aumentar a parede exterior a medida que ían crecendo. E a razón era que as bacterias non podían engadir una das moléculas que forman a parede, o dímero da alanina. En lugar de tomar este dímero, as proteínas que estaban a construír a parede recibían outra molécula e quedaban bloqueadas. Por tanto, a parede das bacterias non aumentaba á velocidade de crecemento da propia bacteria. E como tiñan a parede exterior incompleta, a ósmosis provocaba que as bacterias explotasen.

Fleming non o viu todo, non sabía que as bacterias non podían construír a parede. Pero descubriu que xunto á colonia de bacterias había un fungo da especie Penicillium notatum. Todas as bacterias que rodean o fungo estaban mortas, polo que o fungo debía ser un asasino. Ademais, deuse conta de que a arma do fungo debía ser un produto químico, una molécula. Fleming chamoulle penicilina.

A viaxe da penicilina

Si un fungo utilizaba penicilina paira matar bacterias, por que o home non o usou? Fleming enviou algunhas das súas culturas á Universidade de Oxford. Alí, Howard W. Florey e Ernst B. O equipo de Chain comezou a realizar probas clínicas con penicilina. Moi bos resultados. A penicilina mataba moitos tipos de bacterias, era un antibiótico de gran espectro.

A partir de entón moitos investigadores comezaron a traballar coa penicilina, sobre todo na industria farmacéutica. O obxectivo era, por unha banda, aclarar cal era a estrutura da molécula --paira comprender o funcionamento da penicilina e poder sintetizar a mesma molécula no laboratorio- e, por outro, a necesidade de atopar una forma de producir grandes cantidades de penicilina a partir do fungo.

Alexander Fleming cunha cultura bacteriana.

National Library Of Medicine

A Segunda Guerra Mundial comezou e o acceso á penicilina adquiriu una gran importancia. Segundo algúns historiadores, a investigación da penicilina tivo máis importancia que o propio Proxecto Manhattan e, sen dúbida, o antibiótico salvou máis vidas que as bombas atómicas.

O primeiro paciente tratado con penicilina foi un policía do Reino Unido en 1941. Una infección producida nunha ferida bucal estendeuse aos ollos e aos pulmóns. Pero o efecto do antibiótico mellorou moi rapidamente o seu estado. Con todo, tiñan pouca cantidade de penicilina e aínda que tentaron recuperar o antibiótico dos ouriños do paciente, finalmente o home morreu. Paradoxalmente, o tratamento resultou exitoso: o home podía ser tratado co novo antibiótico.

Imitación

O segredo da influencia da penicilina é a imitación. A parede das bacterias é una estrutura moi complexa, formada por glúcidos e péptidos. Pero basta con pór un obstáculo a un só compoñente destas complexas estruturas paira frear o crecemento de toda a parede. Un único compoñente, pero non calquera. O que imita e, en consecuencia, representa as penicilinas é o dímero da alanina.

A penicilina aseméllase moi ao dimero da alanina, cos mesmos átomos (máis outros átomos adicionais) no mesmo orde e na mesma estrutura xeométrica que se atopan na alanina. Precisamente, os átomos adicionais que contén a penicilina sustentan aos demais para que teñan una estrutura xeométrica recta.

A xeometría é moi importante. Si a penicilina non tivese a mesma xeometría que o dimero da alanina, as proteínas das bacterias non a collerían. Non se pode enganar ás bacterias se non se utilizou as súas armas. De feito, a alanina que forma parte da parede das bacterias non é a mesma que utiliza a maioría dos seres vivos.

A penicilina é una imitación precisa do dímero da alanina. Na seguinte figura ven as estruturas de ambos e os átomos que se imitan están iluminados.

Os átomos de hidróxeno non están debuxados para que as estruturas véxanse máis claras

(Foto: G. Roia)

A alanina, e a maioría dos aminoácidos, son moléculas asimétricas con dúas formas principais: as formas esquerda e dereita. L-alanina e D-alanina, respectivamente. O problema é que nas proteínas da maioría dos seres vivos só aparece L-alanina. Pero as bacterias utilizan outra forma na parede, o D-alanina.

É unha arma propia das bacterias, xa que outros seres vivos non poden interromper os péptidos formados por aminoácidos en forma de D. Os péptidos dos L-aminoácidos son destruídos polas proteasas convencionais. E niso consiste o don da penicilina: É a imitación do d-alanina. Por iso funciona contra as bacterias.

É máis, funciona contra moitas bacterias. En todas as bacterias a parede é diferente, algúns compoñentes varían dunha especie a outra, pero o D-alanina aparece na maioría dos casos, polo que a penicilina é un antibiótico de gran espectro.

Un anel

A penicilina funciona, pero non foi fácil pescudar como é. Os investigadores estaban motivados, a Segunda Guerra Mundial estaba en marcha, a penicilina era escasa e moi necesaria, e una das esperanzas era poder sintetizar esta molécula no laboratorio. O que conseguía tiña boas razóns paira soñar co premio Nobel.

Comida mantida na neveira colonizada por fungos do xénero Penicillium.

S. Duque

Con todo, ao finalizar a Segunda Guerra Mundial, tardaron doce anos máis en sintetizarse a penicilina no laboratorio. John C conseguiuno en 1957. Os estadounidenses Sheehan, no MIT. Una vía de síntese pasa por coñecer primeiro como é a molécula que se quere sintetizar; o traballo cristalográfico do británico Dorothy Crowfoot Hodgkin revelou a estrutura da penicilina.

Era a estrutura proposta por Florey e Chain (do equipo de Oxford). A base da molécula está formada por dous ciclos nos que o segredo do éxito da penicilina era o máis pequeno.

É un ciclo de catro átomos, tres de carbono e un nitróxeno. Un carbono xunto ao nitróxeno ten asociado un osíxeno mediante un dobre enlace. Os químicos chaman amida a esta combinación de átomos e lactama ás amidas en forma de ciclo. Os de catro átomos denomínanse beta-lactama. De feito, todas as penicilinas (meticilina, amoxicilina, etc.) son antibióticos debido ao ciclo de beta-lactama na estrutura, ciclo que dá á molécula a mesma xeometría que a alanina. Por iso, este tipo de antibióticos denomínanse betalactámicos.

Resposta bacteriana

O éxito da penicilina e de todos os antibióticos betalactámicos non sempre está garantido. Son poderosas armas durante a guerra intermicrobiana, pero as bacterias tamén teñen a capacidade de desenvolver armas de defensa contra os antibióticos. O propio Fleming descubriu que si o fungo non mataba toda a colonia bacteriana, co paso do tempo a penicilina non afectaba os exemplares sobreviventes. Desenvolvían a resistencia ao antibiótico.

De feito, as bacterias producen novas proteínas, beta-lactamasa, que descompoñen o ciclo da betalactam. Desfeito o ciclo do catro átomos, o antibiótico non funciona.

Esquema do peptidoglicano da parede bacteriana. Os hexágonos son glúcidos (dispostos en filas) e as estruturas que as unen están formadas por aminoácidos. Os dímeros de alanina representáronse en verde claro, evitando a adición desta molécula.

(Foto: G. Roia)

O fungo non pode facer nada en contra desta resistencia. Todas as bacterias da colonia deben morrer desde o principio. E o home tamén debería facelo, pero non ocorreu. Moitas bacterias desenvolveron resistencia á penicilina. Un problema importante é a bacteria Staphilococcus aureus resistente á meticilina. Nos hospitais coñéceno perfectamente e é ou pode ser un problema grave. Pero o home non é un fungo e desenvolveu química sintética paira avanzar na guerra contra as bacterias.

Entre outras cousas, pódense sintetizar medicamentos contra beta-lactamas, como o ácido clavulánico, que parece una paradoxo, pero cuxa molécula ten un ciclo beta-lactama na súa estrutura.

Doutra banda, pequenos cambios químicos na penicilina permitiron sintetizar novos antibióticos que a bacteria non pode reducir. Por suposto, estas novas moléculas tamén teñen que ser una boa imitación do dímero da alanina, pero por iso, os químicos teñen moitas posibilidades de facer novas penicilinas. Iso si, co tempo, algunhas bacterias desenvolverán resistencia contra a nova penicilina e o xogo volverá empezar.

Pero, até cando? As bacterias reprodúcense moi rápido, evolucionan moi rápido, o que significa que poden desenvolver a resistencia rapidamente. O ser humano ten a capacidade de responder, pero non tan rápido como o teñen as bacterias.

Último recurso

Fungo que crece na actualidade paira a produción de penicilina: Penicillium chrysogenum .

J.A. Cann

Ás veces é clave cambiar a estratexia e utilizar outros tipos de antibióticos, como os que non teñen beta-lactama. Reaparición de bacterias resistentes pero menos rápido.

Neste xogo considérase a bancomicina antibiótica como a última opción paira os casos máis graves. A bancomicina e outros antibióticos da súa familia atacan tamén a parede das bacterias, pero non imitando a alanina. Con todo, algunhas cepas bacterianas tamén desenvolveron a súa resistencia á bancomicina. E o peor é que non saben como é o mecanismo de certas resistencias.

O descubrimento da penicilina salvou moitas vidas, pero meteu ao home nunha guerra química e non está claro quen gañará esa guerra.

Familia de sufijos -izilina

(Foto: G. Roia)

O sufijo -izilina é o nome dun tipo de penicilina. Na imaxe pódense ver algunhas destas. En definitiva, todas estas moléculas teñen o anel cadrado de beta-lactama pegado ao outro anel de cinco átomos. Os átomos que cambian dun a outro deben ser ao lado esquerdo; se a parte dereita se distorsiona, a sustancia perde a súa capacidade antibiótica.