RNA missatger, essència noves vacunes

Les vacunes són clau en l'estratègia de lluita contra el COVID-19. Gràcies a elles, les persones vacunades tenen entrenat el seu sistema immunitari per a evitar la proliferació del virus i la infecció per SARS-CoV 2.

 

Les vacunes clàssiques ho aconsegueixen interioritzant patogen, tant afeblit com inactiu, com la vacuna triple vírica i la poliomielitis. Uns altres, com els de l'Hepatitis A i B, porten proteïnes antigèniques del patogen, és a dir, que generen resposta immunitària.

 

A més, existeixen també enginyeries genètiques per a la transformació de virus innocus com els adenobiruses, que incorporen informació genètica per a la producció de proteïnes antigèniques. Són d'aquest tipus l'ébola i el brut.

 

Totes aquestes estratègies s'estan desenvolupant en diferents laboratoris del món per a donar resposta al covid-19. No obstant això, els primers que han començat a instal·lar-se a Europa no són del tipus anteriorment esmentat. És més, fora dels laboratoris, són completament nous. I ara s'han autoritzat dos, enfront d'altres tipus. Són bovines basades en l'ARN missatger (bovines MRNA).

 

Evolució anual

 

Els científics porten anys investigant en vacunes d'ADN i alguns ja ho estan provant en persones com el VIH o la ràbia. En el cas de Koronabirus, els estudis realitzats l'any 2000 amb el SARS-CoV1 i posteriorment amb el MERS-CoV, van suggerir que aquesta tecnologia podia ser útil.

 

Totes tenen la mateixa base: tenen com a matèria primera la molècula de mRNA que codifica les pautes de producció de proteïnes antigèniques. Quan aquest MRNA penetra en les cèl·lules, es produeix proteïna antigènica en els ribosomes de les cèl·lules, que quan apareix en la superfície de les cèl·lules, reacciona el sistema immunitari i produeix anticossos i resposta cel·lular. Amb això, la persona vacunada queda protegida.

 

En la seva experiència amb el SARS i el MERS, van afirmar que la clau és la proteïna S (spike, espícula) que es troba en l'embolcall dels corones. A través d'ella s'accedeix a les cèl·lules que infecten el virus. Per tant, les vacunes de MRNA de covid-19 porten pautes per a la producció de la proteïna S.

 

No obstant això, han hagut de superar algunes dificultats. D'una banda, el mRNA pot provocar una reacció inflamatòria desproporcionada, per la qual cosa ha hagut de canviar la seqüència perquè no es produeixi. Un dels principals canvis és la substitució de la uridina nucleosida per pseudouridina: la informació genètica no varia, però no presenta risc d'inflamació.

 

D'altra banda, la seva fàcil descomposició li ha portat a realitzar altres modificacions per a estabilitzar-ho. I perquè la seva resposta immunitària sigui encara més forta. Finalment, s'han desenvolupat mètodes per a introduir-se en les cèl·lules del cos i evitar que aquestes degradin, recullin i protegeixin ràpidament.

 

En concret, han creat nanocápsulas lipídiques. A més de protegir les molècules de mRNA, els ajuden a entrar en les cèl·lules fusionant-les amb la superfície de les cèl·lules. En certa manera reforcen la resposta immunitària. En casos excepcionals poden provocar una reacció al·lèrgica greu (anafilaxia), per la qual cosa a les persones amb aquest risc no se'ls pot posar vacuna de MRNA.

Assegurances i eficients

 

Una vegada superats aquests obstacles, es produeixen de manera senzilla i ràpida, ja que no necessiten créixer en ous o cèl·lules com altres vacunes. Així, als 66 dies de la publicació del genoma de SARS-CoV2 per part dels investigadors xinesos, els primers voluntaris estatunidencs van rebre la primera punció de la vacuna experimental desenvolupada per la Moderna. Al maig es van donar a conèixer els primers resultats i a continuació es van donar cita les sessions de Pfizer-Biontech.

 

Els resultats de la Fase III de les sessions clíniques van ser encara millors de l'esperat: Tots dos han demostrat una eficàcia pròxima al 95% i la Moderna és encara millor que la de Pfizer-Biontech per a protegir-se dels símptomes greus.

 

La resta presenten característiques similars. Per exemple, tots dos necessiten dues dosis: Les modernes de 100 micrograms, amb un rang de 28 dies, i les de Pfizer-Biontek de 30 micrograms, de 21 dies.

 

Tots dos han de conservar-se en fred, però els embolcalls lipídics de tots dos no són iguals. Així, Pfizer-Biontechena necessita -70 °C i només dura 5 dies en la nevera. Per contra, el de la Moderna és suficient amb conservar-ho a -20 °C i té una durada de 30 dies en el frigorífic. Això facilita la logística, especialment en aquelles zones en les quals els recursos no són excessius.

 

Milions de dosis d'aquestes vacunes de MRNA ja han estat implantades en diversos països, entre ells Euskal Herria, i arribaran més. Una d'elles pot ser la desenvolupada per la companyia de farmàcia alemanya Curevac. Biodonostia i Biocruces participen en la III edició de les sessions clíniques. en fase, i com les anteriors, es basa en el mRNA de la proteïna S. No obstant això, han avançat que té certs avantatges respecte als altres: no necessiten una temperatura tan baixa per a conservar, es produeix a Europa i és un dels quals més dosi ha adquirit a Euskal Herria i als països del seu entorn.

 

Autorreplicativo i esterilitzador

 

A més de les vacunes basades en el MRNA de la proteïna S, s'estan desenvolupant vacunes de MRNA més complexes com el Centre Espanyol de Biotecnologia (CNB-CSIC). Isabel Sola Gurpegi és codirectora del laboratori dels coronavirus natius, i segons ella, la principal característica de la vacuna que s'està desenvolupant és la seva autorreplicación.

 

El fet que la vacuna sigui autoreplicativa té un avantatge evident: genera diverses còpies de la molècula entrant. Això fa que les dosis de la vacuna siguin molt menors i, per tant, la producció també sigui més econòmica.

 

A més, la informació que porta el mRNA és molt més completa. Les anteriors vacunes només contenen informació per a la producció de la proteïna S, mentre que les que s'estan investigant en el laboratori de Sola porten també altres proteïnes. “Hem vist que aquestes proteïnes també generen una resposta immunitària significativa. Així, la immunitat que genera la nostra vacuna és més completa, poderosa i equilibrada que la que s'aconsegueix amb els altres, i pot ser que també sigui més sostenible”, explica Sola.

 

D'altra banda, altres vacunes han demostrat que la infecció de la persona vacunada impedeix la malaltia. No obstant això, no saben si també impedeixen la replicació del virus, per la qual cosa malgrat estar vacunat pot haver-hi risc de contagi. Per a aconseguir una immunitat esterilizante, és a dir, capaç d'impedir la replicació del virus, la resposta que es produeixi hauria de ser molt potent.

 

La manera d'aplicació també influeix en la capacitat esterilizante. Sola ha precisat que les insercions actuals són intramusculars, i això és el que estan prioritzant les entitats reguladores, que és el més clàssic. “Nosaltres provarem dues vies: la intramuscular i la nasal. Per què? Doncs perquè la intrainnariz facilita l'obtenció d'immunitat esterilizante”.

 

De fet, el SARS-CoV2 penetra en el cos a través de les membranes nasals i faríngies, i a partir d'aquí descendeix en l'aparell respiratori cap als bronquis i els pulmons. “Si la vacuna s'administra pel nas, per exemple mitjançant un esprai, la immunitat s'exerceix sobre la membrana respiratòria, és a dir, a la porta d'entrada de virus. Si respiréssim el virus, aquesta immunitat local respondria immediatament a través dels anticossos IgA, la qual cosa tancaria el camí al virus. La immunitat seria per tant esterilizante”, ha explicat.

 

En els animals ja s'ha demostrat que la immunitat produïda pel nas és esterilizante: la protecció és del 100% i el virus desapareix. A més, en ser autorreplicativo, s'ha afirmat que és suficient amb una sola dosi.

 

Només gens necessaris

 

Perquè sigui autoreplicable utilitzen la característica pròpia dels virus. Soles: “Els virus són intrínsecament autorreplicativos i per a això contenen proteïnes concretes: la maquinària d'autorreplicación. Nosaltres portem una llarga trajectòria investigant els coronavirus i entre els mètodes que hem desenvolupat tenim un sistema de genètica inversa per a transformar el genoma del virus. Amb això, hem extret del genoma del SARS-CoV-2 tots els gens nocius (gens que l'ajuden a desplaçar-se d'una cèl·lula a una altra, provoquen inflamació, etc.) i només hem deixat els que necessita per a autorreplicarse i que fomenten la resposta del sistema immunitari”.

 

Per tant, el MRNA de la vacuna és replicat per la màquina natural del virus i realitza milers i milers de còpies d'antígens. Això permet una protecció més completa i potent que les anteriors. “Els anteriors porten uns 4.000 nucleòtids de la proteïna S, mentre que el nostre té uns 20.000”.

 

S'estan provant dues formes de vacuna d'ADN que han creat. Una, com les anteriors, amb nanopartícules i una altra amb el mateix mRNA. Per a això repliquen el seu mRNA en unes cèl·lules. Amb això el mRNA obté la proteïna necessària per a produir l'embalatge. Resultat: partícules víriques (VLP).

 

Aquests VLP tenen el mateix aspecte exterior que el SARS-CoV-2 i s'assimilen a ell en les cèl·lules. Quan estan dins, no obstant això, no poden estendre's a altres cèl·lules, ja que no tenen els gens per a produir les proteïnes que necessita. Aquest sistema es denomina “suïcida”: en entrar en la cèl·lula es replica, però no es pot estendre a altres cèl·lules.

 

Sola reconeix que, malgrat els bons resultats obtinguts en el laboratori amb aquest sistema, poden tenir dificultats per a la seva aprovació per part de les entitats reguladores, pel seu caràcter innovador.

 

Mutacions, terminis i incorporacions

Preguntada si les mutacions del virus afectaran l'efectivitat de la vacuna, Sola ha explicat que les vacunes de MRNA produeixen la proteïna S completa i que la resposta immunitària que generen és contrària a molts dominis de la proteïna. Per tant, és molt difícil que les mutacions desvirtuïn la resposta: encara que no conegui algun domini, reaccionarà contra els altres. No obstant això, si es produïssin canvis crítics s'hauria de canviar el mRNA missatger utilitzant la mateixa tecnologia.

 

Ara començaran les proves amb ratolins humanitzats, després amb primats i, tot això a bon ritme, iniciarien sessions clíniques en humans amb el suport del CSIC i el Ministeri de Sanitat espanyol. Si tots els resultats són favorables no exclou l'autorització per a la seva inclusió en el 2021.

 

Així, una vacuna més podria administrar-se. Sola no té dubtes: “Quantes més bovines millor. És possible que uns siguin més adequats que uns altres per a grups de població concrets. D'aquesta forma es podria personalitzar en part les insercions. D'altra banda, tenim el repte d'introduir-nos a tot el món: si tenim diferents tipus de vacunes, que es produeixen en diferents llocs, unes més barates i altres més cares i amb diferents característiques logístiques, més fàcilment arribaran a tots i a totes les persones”.

 

En qualsevol cas, és prudent i recorda que, fins i tot amb vacunes autoritzades, encara queden preguntes sense respondre, com per exemple la durada de la immunitat que generen i el grau d'esterilització: “Per això, encara que estigui integrada, és fonamental mantenir mesures preventives per a evitar la transmissió”.