RNA mensaxeiro, esencia novas vacinas

As vacinas son clave na estratexia de loita contra o COVID-19. Grazas a elas, as persoas vacinadas teñen adestrado o seu sistema inmunitario paira evitar a proliferación do virus e a infección por SARS-CoV 2.

 

As vacinas clásicas conségueno interiorizando patógeno, tanto debilitado como inactivo, como a vacina tripla vírica e a poliomielitis. Outros, como os da Hepatite A e B, levan proteínas antigénicas do patógeno, é dicir, que xeran resposta inmunitaria.

 

Ademais, existen tamén enxeñarías xenéticas paira a transformación de virus inocuos como os adenobiruses, que incorporan información xenética paira a produción de proteínas antigénicas. Son deste tipo o ébola e o sucio.

 

Todas estas estratexias están a desenvolverse en diferentes laboratorios do mundo paira dar resposta ao covid-19. Con todo, os primeiros que empezaron a instalarse en Europa non son do tipo anteriormente mencionado. É máis, fóra dos laboratorios, son completamente novos. E agora autorizáronse dous, fronte a outros tipos. Son vacinas baseadas no ARN mensaxeiro (vacúas MRNA).

 

Evolución anual

 

Os científicos levan anos investigando en vacinas de ADN e algúns xa o están probando en persoas como o VIH ou a rabia. No caso de Koronabirus, os estudos realizados no ano 2000 co SARS-CoV1 e posteriormente co MERS-CoV, suxeriron que esta tecnoloxía podía ser útil.

 

Todas teñen a mesma base: teñen como materia prima a molécula de mRNA que codifica as pautas de produción de proteínas antigénicas. Cando este MRNA penetra nas células, prodúcese proteína antigénica nos ribosomas das células, que cando aparece na superficie das células, reacciona o sistema inmunitario e produce anticorpos e resposta celular. Con iso, a persoa vacinada queda protexida.

 

Na súa experiencia co SARS e o MERS, afirmaron que a clave é a proteína S (spike, espícula) que se atopa no envoltorio das coroas. A través dela accédese ás células que infectan o virus. Por tanto, as vacinas de MRNA de covid-19 levan pautas paira a produción da proteína S.

 

Con todo, tiveron que superar algunhas dificultades. Por unha banda, o mRNA pode provocar una reacción inflamatoria desproporcionada, polo que tivo que cambiar a secuencia para que non se produza. Un dos principais cambios é a substitución da uridina nucleosida por pseudouridina: a información xenética non varía, pero non presenta risco de inflamación.

 

Doutra banda, a súa fácil descomposición levoulle a realizar outras modificacións paira estabilizalo. E para que a súa resposta inmunitaria sexa aínda máis forte. Por último, desenvolvéronse métodos paira introducirse nas células do corpo e evitar que estas degraden, recollan e protexan rapidamente.

 

En concreto, crearon nanocápsulas lipídicas. Ademais de protexer as moléculas de mRNA, axúdanlles a entrar nas células fusionándoas coa superficie das células. En certa medida reforzan a resposta inmunitaria. En casos excepcionais poden provocar una reacción alérxica grave (anafilaxia), polo que ás persoas con este risco non se lles pode pór vacina de MRNA.

Seguros e eficientes

 

Una vez superados estes obstáculos, prodúcense de forma sinxela e rápida, xa que non necesitan crecer en ovos ou células como outras vacinas. Así, aos 66 días da publicación do xenoma de SARS-CoV2 por parte dos investigadores chineses, os primeiros voluntarios estadounidenses recibiron a primeira punción da vacina experimental desenvolvida pola Moderna. En maio déronse a coñecer os primeiros resultados e a continuación déronse cita as sesións de Pfizer-Biontech.

 

Os resultados da Fase III das sesións clínicas foron aínda mellores do esperado: Ambos demostraron una eficacia próxima ao 95% e a Moderna é aínda mellor que a de Pfizer-Biontech paira protexerse dos síntomas graves.

 

O resto presentan características similares. Por exemplo, ambos necesitan dúas dose: As modernas de 100 microgramos, cun rango de 28 días, e as de Pfizer-Biontek de 30 microgramos, de 21 días.

 

Ambos deben conservarse en frío, pero os envoltorios lipídicos de ambos non son iguais. Así, Pfizer-Biontechena necesita -70ºC e só dura 5 días na neveira. Pola contra, o da Moderna é suficiente con conservalo a -20ºC e ten una duración de 30 días no frigorífico. Isto facilita a loxística, especialmente naquelas zonas nas que os recursos non son excesivos.

 

Millóns de doses destas vacinas de MRNA xa foron implantadas en varios países, entre eles Euskal Herria, e chegarán máis. Una delas pode ser a desenvolvida pola compañía de farmacia alemá Curevac. Biodonostia e Biocruces participan na III edición das sesións clínicas. en fase, e como as anteriores, baséase no mRNA da proteína S. Con todo, adiantaron que ten certas vantaxes respecto dos demais: non necesitan una temperatura tan baixa paira conservar, prodúcese en Europa e é un dos que máis doses adquiriu en Euskal Herria e nos países da súa contorna.

 

Autorreplicativo e esterilizador

 

Ademais das vacinas baseadas no MRNA da proteína S, están a desenvolverse vacúas de MRNA máis complexas como o Centro Español de Biotecnoloxía (CNB-CSIC). Isabel Soa Gurpegi é codirectora do laboratorio dos coronavirus nativos, e segundo ela, a principal característica da vacina que se está desenvolvendo é a súa autorreplicación.

 

O feito de que a vacina sexa autoreplicativa ten una vantaxe evidente: xera varias copias da molécula entrante. Isto fai que as doses da vacúa sexan moito menores e, por tanto, a produción tamén sexa máis económica.

 

Ademais, a información que leva o mRNA é moito máis completa. As anteriores vacinas só conteñen información paira a produción da proteína S, mentres que as que se están investigando no laboratorio de Soa levan tamén outras proteínas. “Habemos visto que estas proteínas tamén xeran una resposta inmunitaria significativa. Así, a inmunidade que xera a nosa vacina é máis completa, poderosa e equilibrada que a que se consegue cos demais, e poida que tamén sexa máis sustentable”, explica Soa.

 

Doutra banda, outras vacinas demostraron que a infección da persoa vacinada impide a enfermidade. Con todo, non saben si tamén impiden a replicación do virus, polo que a pesar de estar vacinado pode haber risco de contaxio. Paira conseguir una inmunidade esterilizante, é dicir, capaz de impedir a replicación do virus, a resposta que se produza debería ser moi potente.

 

O modo de aplicación tamén inflúe na capacidade esterilizante. Soa precisou que as insercións actuais son intramusculares, e iso é o que están a priorizar as entidades reguladoras, que é o máis clásico. “Nós imos probar dúas vías: a intramuscular e a nasal. Por que? Pois porque a intrainnariz facilita a obtención de inmunidade esterilizante”.

 

De feito, o SARS-CoV2 penetra no corpo a través das membranas nasais e faríngeas, e a partir de aí descende no aparello respiratorio cara aos bronquios e os pulmóns. “Se a vacina adminístrase polo nariz, por exemplo mediante un spray, a inmunidade exércese sobre a membrana respiratoria, é dicir, na porta de entrada de virus. Se respirásemos o virus, esa inmunidade local respondería inmediatamente a través dos anticorpos IgA, o que pecharía o camiño ao virus. A inmunidade sería por tanto esterilizante”, explicou.

 

Nos animais xa se demostrou que a inmunidade producida polo nariz é esterilizante: a protección é do 100% e o virus desaparece. Ademais, ao ser autorreplicativo, afirmouse que é suficiente cunha soa dose.

 

Só xenes necesarios

 

Para que sexa autoreplicable utilizan a característica propia dos virus. Adoites: “Os virus son intrinsecamente autorreplicativos e paira iso conteñen proteínas concretas: a maquinaria de autorreplicación. Nós levamos una longa traxectoria investigando os coronavirus e entre os métodos que desenvolvemos temos un sistema de xenética inversa paira transformar o xenoma do virus. Con iso, extraemos do xenoma do SARS-CoV-2 todos os xenes nocivos (xenes que lle axudan a desprazarse dunha célula a outra, provocan inflamación, etc.) e só deixamos os que necesita paira autorreplicarse e que fomentan a resposta do sistema inmunitario”.

 

Por tanto, o MRNA da vacina é replicado pola máquina natural do virus e realiza miles e miles de copias de antígenos. Isto permite una protección máis completa e potente que as anteriores. “Os anteriores levan uns 4.000 nucleótidos da proteína S, mentres que o noso ten uns 20.000”.

 

Están a probarse dúas formas de vacina de ADN que crearon. Una, como as anteriores, con nanopartículas e outra co mesmo mRNA. Paira iso replican o seu mRNA nunhas células. Con iso o mRNA obtén a proteína necesaria paira producir a embalaxe. Resultado: partículas víricas (VLP).

 

Estes VLP teñen o mesmo aspecto exterior que o SARS-CoV-2 e asimílanse a el nas células. Cando están dentro, con todo, non poden estenderse a outras células, xa que non teñen os xenes paira producir as proteínas que necesita. Este sistema denomínase “suicida”: ao entrar na célula replícase, pero non se pode estender a outras células.

 

Soa recoñece que, a pesar dos bos resultados obtidos no laboratorio con este sistema, poden ter dificultades paira a súa aprobación por parte das entidades reguladoras, polo seu carácter innovador.

 

Mutacións, prazos e incorporacións

Preguntada se as mutacións do virus van afectar á efectividade da vacina, Soa explicou que as vacinas de MRNA producen a proteína S completa e que a resposta inmunitaria que xeran é contraria a moitos dominios da proteína. Por tanto, é moi difícil que as mutacións desvirtúen a resposta: aínda que non coñeza algún dominio, reaccionará contra os demais. Con todo, se se producisen cambios críticos deberíase cambiar o mRNA mensaxeiro utilizando a mesma tecnoloxía.

 

Agora comezarán as probas con ratos humanizados, logo con primates e, todo iso a bo ritmo, iniciarían sesións clínicas en humanos co apoio do CSIC e o Ministerio de Sanidade español. Se todos os resultados son favorables non exclúe a autorización paira a súa inclusión no 2021.

 

Así, una vacúa máis podería administrarse. Soa non ten dúbidas: “Cantas máis vacúas mellor. É posible que uns sexan máis adecuados que outros paira grupos de poboación concretos. Desta forma poderíase personalizar en parte as insercións. Doutra banda, temos o reto de introducirnos en todo o mundo: se temos diferentes tipos de vacinas, que se producen en diferentes lugares, unhas máis baratas e outras máis caras e con diferentes características loxísticas, máis facilmente chegarán a todos e a todas as persoas”.

 

En calquera caso, é prudente e lembra que, mesmo con vacinas autorizadas, aínda quedan preguntas sen responder, por exemplo a duración da inmunidade que xeran e o grao de esterilización: “Por iso, aínda que estea integrada, é fundamental manter medidas preventivas paira evitar a transmisión”.