Des médicaments au vaccin

2010/12/01 Galarraga Aiestaran, Ana - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

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Malgré les progrès accomplis dans le traitement anti-sida, les chercheurs n'ont pas encore obtenu le vaccin anti-infection. Ed. : Fichier.

En plus des traitements de remplacement, l'unité de biophysique de Leioa travaille sur l'obtention du vaccin.

"L'exemple le plus connu du manque de succès du vaccin aujourd'hui est celui du vaccin contre l'agent viral du sida de renommée fatale", phrase que l'on peut lire dans l'article "Stratégies du virus pour envahir les cellules" du magazine Elhuyar de janvier 1996. L'auteur, José Luis Nieva, est un chercheur qui a expliqué, entre autres, la nécessité de connaître la structure de la membrane cellulaire pour empêcher le virus d'accéder à la cellule à partir d'elle.

Près de quinze ans plus tard, ni la phrase ni l'explication de Nieva n'ont perdu d'actualité. Plus encore : Nieva continue à enquêter sur le mécanisme infectieux du virus du sida pour créer des stratégies contre lui.

Il travaille à l'Unité de Biophysique de Leioa, en collaboration avec des chercheurs locaux et d'autres groupes internationaux. L'un de ses objectifs est de concevoir des composés plus efficaces que les antirétroviraux actuellement utilisés dans le traitement du sida. Selon Nieva, avec les antirétroviraux actuels, il faut utiliser des doses élevées car « les cibles sont intracellulaires ». Par conséquent, ces antirétroviraux doivent traverser la membrane cellulaire, ce qui rend les doses élevées. "Pour l'éviter, on cherche maintenant des cibles extracellulaires. Nous sommes là, que le virus soit la cible », a précisé Nieva.

A: Les VIH nouvellement créés sortant du leucocyte infecté (ces petites particules rondes sont des virus et la grande cellule centrale est le leucocyte infecté). B, C et D : les virus sortent plus près de la cellule hôte. Ed. : Matt Gond/NCI.

Ainsi, l'interaction existante entre les protéines épineuses du VIH à l'extérieur et la membrane cellulaire qui l'infecte est étudiée. Les protéines d'épine sont les clés que le VIH utilise pour les introduire dans la cellule et les introduire dans certaines serrures. Par conséquent, il infecte différents types de cellules. Nieva a expliqué en détail dans quel type de cellules et dans quel endroit de cellules l'interaction se produit : « Le virus du sida est spécialisé dans les lymphocytes, en raison de la présence de certains marqueurs. Un des marqueurs est le récepteur CD4 et deux autres sont CCR5 et CXCR4".

Ces marqueurs sont, donc, les serrures; si l'interaction entre eux et les clefs, c'est-à-dire les protéines épineuses, le virus ne peut pas entrer dans la cellule. En fait, il y a des personnes qui ont une immunité propre au sida. Ces personnes ont une mutation dans le CCR5 : en ayant la serrure muette, le VIH ne peut pas accéder aux lymphocytes. Les chercheurs veulent obtenir quelque chose de semblable.

Mais ce n'est pas facile. Pour commencer, toutes les serrures ne sont pas identiques. Nieva a déclaré : « Vous ne pouvez pas utiliser une cible si elle n'est pas redondante. Autrement dit, vous ne pouvez pas inhiber un élément de la cellule si vous n'avez pas de substitut, mais la cellule meurt". Le récepteur CD4 ne peut donc pas être utilisé car il n'a pas de substituts. En revanche, le CCR5 l'a, comme en témoignent les personnes qui l'ont muté. Il en va de même pour le marqueur CXCR4. « Par conséquent, les inhibiteurs peuvent se développer contre les deux, de sorte que la protéine d'épine ne puisse pas interagir avec le récepteur et le VIH ne puisse pas entrer dans le lymphocyte ». En fait, il existe déjà un médicament étonnant qui bloque le CCR5, mais il ne fonctionne pas dans tous les cas.

Cuirasses et anticorps

Une autre façon d'empêcher l'entrée est "habiller une cuirasse" à la cellule. Cette stratégie, développée dans l'Unité de Biophysique, consiste à transformer la membrane cellulaire. En fait, le VIH pénètre dans une zone donnée de la membrane, dans la zone de sphinx. Les chercheurs ont inhibé l'enzyme qui introduit une double liaison dans les sphinx. En conséquence, la membrane est régie et la membrane du VIH et celle de la cellule ne peuvent pas être fusionnées. Autrement dit, le virus ne peut traverser la cuirasse.

José Luis Nieva est chercheur à l'Unité de Biophysique. Cette unité, pour sa part, est un centre mixte entre l'UPV-EHU et le CSIC, qui se concentre depuis ses débuts sur la recherche sur le sida. Ed. : Ana Galarraga.

Dans tous les cas, Félix Goñi, directeur de l'Unité de Biophysique et chef de l'enquête, a averti qu'il «prendra» pour s'appliquer à la thérapie: "Pour y parvenir, il faut encore beaucoup de travail et d'abord nous avons besoin de quelqu'un qui finance la recherche".

Pendant ce temps, les chercheurs travaillent sur d'autres stratégies. Nieva se concentre sur les protéines épineuses. « Les protéines d'épine sont nécessaires pour le virus, pour les lier à la cellule », déclare Nieva. "Avec eux, il est inséré dans la cellule, il produit la fusion et étend un pore. L'objectif de notre travail est de comprendre cela, surtout la vaccination et la fusion ».

« Ici, nous avons deux options : utiliser comme cible les protéines épineuses ou les utiliser pour faire des vaccins », explique Nieva. En fait, le système immunitaire de la personne infectée génère des anticorps contre ces protéines, qui sont les structures qu'il connaît et considère étrangères. « Nous sommes là. D'une part, nous développons des molécules inhibiteurs pour que le VIH ne s'intègre pas dans la cellule et, d'autre part, nous élaborons des anticorps contre le GP41, composant de la protéine épine ».

Nieva avoue qu'elle travaille sur la recherche fondamentale. Ils ont réussi à développer pour le moment un inhibiteur qui fonctionne dans l'eau: "La molécule que nous avons développée occupe la place du liant naturel, mais nous avons besoin d'une molécule qui fonctionne au milieu de la membrane, pas seulement dans l'eau".

Bien que la plupart des anticorps qui sont générés dans l'infection ne sont pas en mesure de bloquer l'infection, certains peuvent être d'intérêt pour la vaccination. Ed. : Walker/ Science .

Sur le marché il ya un inhibiteur appelé Virip. "Nous travaillons sur le développement d'un inhibiteur comme lui", a souligné Nieva. Il ajoute qu'il y a quelques inhibiteurs qui influencent la fusion et donnent l'exemple à un. Il s'appelle Enragé et est utilisé à la clinique, mais pas dans les traitements conventionnels mais dans les thérapies de sauvetage. Il explique que ces thérapies sont utilisées chez les patients qui ont développé des multirésistances antirétrovirales. "Le furivirtide est utilisé pour le nettoyage de virus multirésistants du sang, car ils n'ont pas de résistance à elle. Mais nous ne cherchons pas à ce stade, nous essayons d'empêcher la vaccination du virus ».

objectif vaccinal

L'objectif final est d'obtenir le vaccin. C'est ce que Nieva accepte, et ils y font aussi des recherches. Il n'est pas facile, de nombreux anticorps ont été décrits qui se produisent dans l'infection, mais ne sont pas en mesure de bloquer l'infection. Certains sont intéressants pour les chercheurs: Nieva a mentionné 2F5 et 4E10: Surtout ceux-là, il n'y a pas beaucoup plus. Les deux sont des anticorps monoclonaux, détectés dans les corps des patients et agissant sur la zone dans laquelle sont intégrées les protéines épineuses dans la membrane cellulaire ».

L'hypothèse des chercheurs est que ces anticorps inhibent les zones de la protéine épine incrustée dans la membrane. Nieva a souligné que « c'est un paradigme assez nouveau, mais nous avons vu qu'il se produit dans la nature ». Par conséquent, il souligne la possibilité de se vacciner avec elle.

C'est précisément dans l'Unité de Biophysique que l'on travaille sur le développement d'une partie du vaccin. Les anticorps ajoutent aux liposomes fragments des protéines épineuses connues par les anticorps, et vaccinent les lapins pour voir leur réponse immunitaire. « Nous espérons que nos liposomes de peptide immunogène conviennent à des vaccins d'ADN que d'autres développent », explique Nieva. "Mais c'est très compliqué", a-t-il dit.

Des chercheurs de l'unité de biophysique ont montré que la zone d'application du VIH à la cellule est régie par l'inhibition d'une enzyme donnée. Dans l'image de droite est représenté en rouge cette zone de la membrane cellulaire. La rigidification empêche la fusion de la membrane du VIH et de la cellule, de sorte que le VIH ne peut pas infecter la cellule. Par conséquent, les chercheurs ont dit que la cellule a été "cuirasse". Ed. : Unité de Biophysique.

En outre, les progrès réalisés dans le laboratoire arrivent rarement à la clinique. Nieva a mis un exemple de quelques hexapeptides là développés. Ces hexapeptides sont des inhibiteurs de la protéine épine gp41, développés en 2006 et brevetés en 2008. Cependant, ils n'ont pas encore été développés pour la clinique. En fait, peu de composés dépassent la barrière.

Nieva le sait parfaitement : "Nous devons être réalistes. Sur mille composés brevetés, 30 viennent à des séances cliniques, trois dépassent les sessions cliniques et un seul d'entre eux avance ».

Vers un vaccin sans savoir combien il manque pour atteindre l'objectif

Le 20 mai 1983, des chercheurs de l'Institut Pasteur publièrent un important travail dans la revue scientifique Science. Cet article a révélé l'identification du virus responsable du sida. Quelques mois plus tard, Margaret Heckeler, responsable des services de santé aux États-Unis, a annoncé que le vaccin contre le sida serait en phase de test en deux ans.

Depuis 26 ans, il est clair que Heckeler n'a pas réussi. Pendant ce temps, les chercheurs n'ont pas cédé et les recherches pour obtenir le vaccin n'ont pas cessé, mais il est évident qu'il est beaucoup plus difficile que ce qu'ils croyaient au début.

En fait, le modèle de vaccins classiques n'est pas valable dans le cas du VIH pour plusieurs raisons. Par exemple, la plupart des vaccins sont effectués avec des micro-organismes morts ou affaiblis, mais le VIH mort ne répond pas immunologiquement et l'utilisation de rétrovirus affaiblis serait dangereuse. En outre, les vaccins conventionnels protègent contre les maladies transmises par les muqueuses de l'appareil respiratoire, tandis que dans le cas du sida la plupart des infections se produisent par les muqueuses génitales.

En outre, le VIH lui-même présente des caractéristiques qui rendent extrêmement difficile l'obtention du vaccin. L'une des plus importantes est sa capacité à muter et à combiner. Il s'agit d'un virus beaucoup plus polyvalent que d'autres virus pathogènes connus, il existe donc de nombreuses variantes génétiques du virus dispersés dans le monde entier. Selon les chercheurs, dans le corps d'une seule personne infectée il y a plus de types de VIH que les types de virus de la grippe qui se produisent dans le monde entier dans une épidémie de grippe.

Fichier de fichier

Pour tout cela, les tentatives de vaccins ont échoué, malgré les différentes stratégies qui ont suivi les uns et les autres. Dans la plupart des cas, de grands échecs ont eu lieu, comme celui de la prestigieuse compagnie pharmaceutique Merck. Sous le nom de V520, Merck développait depuis plus de dix ans le vaccin, qui était le plus avancé d'une trentaine de vaccins en essayant les uns et les autres.

Le vaccin contenait trois gènes synthétiques du VIH, et les chercheurs estimaient que si une personne était infectée par le virus du sida après son insertion, son système immunitaire connaîtrait les gènes du virus et créerait des anticorps contre l'infection. De cette façon, la personne serait protégée du sida grâce au vaccin.

Cependant, en 2007, ils ont dû suspendre les tests. En fait, dans la deuxième phase des séances cliniques, il a été démontré que chez les personnes infectées, le nombre de virus n'empêchait pas l'infection et ne diminuait pas.

Mais il y a aussi de bonnes nouvelles. L'année dernière, des chercheurs américains et thaïlandais ont présenté un vaccin qui réduit le risque de transmission du sida de 31 %. Loin de 100% de protection, bien que dans certains cas, il a été démontré qu'il est possible d'éviter l'infection. C'est la première fois que vous obtenez quelque chose comme ça. Le vaccin est appelé RV144 et, comme l'a développé Merck, il contient trois gènes du VIH.

Les chercheurs ne savent pas encore combien il manque pour atteindre l'objectif, mais ils continuent de travailler à la fois sur le développement des vaccins et sur la recherche fondamentale du mécanisme infectieux et immunitaire. Jamais dans l'espoir d'atteindre le but.