THC fitocannabinoide: aliat de dones que necessiten ajuda en tècniques reproductives?

2020/07/07 Lide Totorikaguena Iturriaga - Fisiologia Saileko ikertzaileaEHUko Medikuntza Fakultatea Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Medikuntza
• Anatomia/Fisiologia

En les societats occidentals, el nombre de persones que necessiten tècniques de reproducció assistida augmenta any rere any, tant per l'augment dels problemes associats a la fecunditat com per la modificació dels models familiars. Entre les tècniques de reproducció assistida, la tècnica de maduració in vitro d'ovòcits (IVM) continua sent poc utilitzada, però la seva implantació suposaria un avanç qualitatiu degut, entre altres coses, als menors costos, als possibles efectes secundaris de l'administració de gonadotropinas i a l'única possibilitat d'embaràs per a moltes dones. Mitjançant aquesta tècnica s'extreuen al pacient ovòcits no madurs per al seu exogenización en mitjans de creixement. S'ha analitzat l'ús terapèutic dels cannabinoides per a millorar l'eficiència dels mitjans IVM, utilitzant-los com a complement a aquests.

Costat fosc de les tècniques reproductives

En les tècniques de reproducció assistida més utilitzades, la inseminació artificial, la fecundació in vitro (IVF) i la injecció intracitoplasmática d'espermatozoide (ICSI), és necessari que les dones prenguin altes dosis hormonals durant 1-3 setmanes per a produir i extreure el major número possible d'obocitos adults. Però, quins problemes té prendre hormones? Entre elles, el 10% de les dones respon malament, el 16% corre el risc de patir una síndrome d'hiperestimulación ovàrica i, d'elles, el risc de morir en els casos més greus. D'altra banda, per a algunes dones no és recomanable el tractament hormonal, per exemple, per a aquelles que presenten una fallada ovàrica primerenca (POF) i síndromes ovàriques policíaques (PCOS). A més, està contraindicada per a pacients que han rebut tractaments contra el càncer. A això cal afegir el cost psicològic i econòmic.

Tècnica de maduració in vitro d'ovòcits (IVM)

Per tant, cada vegada són més els ovòcits que necessiten madurar in vitro (IVM). En la nostra societat és cada vegada més freqüent el retard dels fills, la qual cosa repercuteix en la qualitat de les cèl·lules germinals, per la qual cosa la necessitat d'assistència externa que millori la qualitat de les cèl·lules germinals va en augment. A més, cada vegada són més les famílies monoparentals i les parelles homosexuals, i al no tenir problemes d'esterilitat, l'IVM seria la millor opció perquè les dones no hagin d'agafar l'hormona. La tècnica IVM és una transformació de la fecundació in vitro (IVF) que consisteix en l'extracció d'ovòcits immadurs per part del pacient, ovaris no estimulats amb hormones o ovaris poc estimulats, que arriben en mitjans de creixement per a tractar d'aconseguir l'embaràs mitjançant altres tècniques de reproducció (Figura 1). La tècnica IVM va ser proposada per Pincus i Enzmann en 1934. No obstant això, fins a 1991 no es va descriure el primer embaràs humà per IVM, i a partir de llavors, al voltant de 5.000 nens han nascut en el món utilitzant aquesta tècnica reproductiva assistida.

En els models animals, l'IVM s'ha convertit en el mètode de cria de bestiar més reeixit, però, a pesar que la tècnica IVM té menors costos i menors efectes secundaris, encara s'utilitza molt poc en la reproducció assistida dirigida a humans (menys de l'1% de tots els cicles). D'una banda, no s'ha aconseguit el grau d'èxit dels resultats d'altres tècniques i, per un altre, existeix un gran desconeixement sobre aquest. I ens trobem amb una dicotomia: encara que l'IVM és la tècnica més utilitzada en els animals, això no ocorre en el cas dels éssers humans.

Procés de maduració d'ovòcits: majoria d'edat de la cèl·lula germinal

El procés de maduració dels ovòcits de les femelles mamífers té una gran importància en la fecunditat, ja que és imprescindible per a la fecundació de l'òvul. La maduració dels ovòcits és un succés fisiològic previ al desenvolupament de la fecundació i l'embrió. En els mamífers, en néixer, els ovòcits segueixen sense madurar i estan detinguts en el Profas I de la meiosi. Aquests ovòcits es denominen GV per l'aparició de la vesícula germinal, situació en la qual romandran bloquejats fins a aconseguir la maduresa sexual. En cada cicle reproductiu, i amb l'ovulació mensual en el cas dels éssers humans, es reactiva la meiosi i es produeixen alguns canvis en l'obocito fins que finalitza la maduració. Als ovòcits adults se'n diu MII, II. perquè estan en la metafasa de la meiosi. Perquè un espermatozoide pugui fecundar-se, els ovòcits II. ha d'estar en metafase i si es produeix fecundació la meiosi finalitzarà per a iniciar el desenvolupament de l'embrió amb la mitòtica divisió del zigot (Figura 2).

Encara que encara no es coneixen senyals que activen la maduració dels ovòcits, cada vegada és major la certesa que moltes d'aquests senyals depenen de receptors associats a proteïnes G (GPCR). L'activació o inactivació d'aquests receptors GPCR encenen els cascos de senyalització que modulen el procés de maduració dels obocitos, per la qual cosa si es troben senyals externs que provoquen i regulen la reactivació de la meiosi, pot ser possible que es pugui controlar el procés de maduració mitjançant fàrmacs.

Sistema cannabinoide en fecunditat

Els fitocannabinoides són composts lipofílicos procedents de la planta cànnabis (Cànnabis sativa L.). La recerca sobre cannabinoides va predominar a partir de 1964, quan es va descobrir el component psicoactivo més abundant d'aquesta planta, en ?9-tetrahidrocannabinol (THC). El THC és el principal responsable dels efectes bioactivos i el cannabinoide més abundant, encara que també s'han identificat altres compostos en el cànem (Figura 3).

Poc després es va saber que els cannabinoides s'associaven als receptors específics de l'organisme, CB1 i CB2. Gràcies a aquests descobriments pioners, a continuació es va descriure el sistema cannabinoide intern animal (Figura 4): a més dels receptors cannabinoides que ho componen, es van identificar els seus ligantes interns (endocannabinoides), els seus enzims de síntesis (diazilglicerol lipasa (DAGL) i N-arakidonoilfosfatanolamina (NAPE-FAPLD) i GLIMASS de degradació).

El coneixement sobre els cannabinoides ha augmentat considerablement en els últims anys i les recerques realitzades han conclòs que la neuromodulación és una de les funcions més importants del sistema cannabinoide. L'activitat i els mecanismes d'acció del sistema endocannabinoide s'han produït no sols en el sistema nerviós central, sinó també en els sistemes i/o teixits perifèrics (Figura 5).

Entre altres coses, s'afirma que el sistema cannabinoide està relacionat amb la fertilitat: gametogénesis, maduració, fecundació, implantació de l'embrió, placencia, embaràs i part. A més, s'ha descrit que tota la maquinària del sistema cannabinoide es troba en els òrgans, teixits i cèl·lules de l'aparell reproductor.

Per tant, si els cannabinoides prenguessin part en la reactivació de la meiosi, seria possible reactivar exogénicamente la meiosi a través de cannabinoides i modular el procés de maduració in vitro? Doncs bé, en els experiments realitzats amb vaques i ratolins vam demostrar que utilitzant cannabinoides sintètics es confirma la nostra hipòtesi que els cannabinoides poden modular el procés de maduració dels ovòcits.

Possibles moduladors del procés de maduració d'ovòcits fitocannabinoides

Veient que els cannabinoides són capaços de modular el procés de maduració de l'obocito, es va procedir a determinar el paper del fitocannabinoide THC en el procés IVM. El THC ha despertat gran interès des que el seu anàleg sintètic (dronavinola i nabilona) ha estat autoritzat a ser utilitzat en medicina. A més, a l'hora de dirigir a la clínica és més fàcil i fiable l'ús de fitocannabinoides que de cannabinoides sintètics. Per a confirmar la influència del THC en el procés de maduració, arribem als obocitos in vitro després de la incorporació del THC al mitjà de maduració (Figura 6). A més de modular de manera exògena el procés de maduració dels ovòcits mitjançant el THC, es va observar que aquest fitocannabinoide pot millorar la seva capacitat de desenvolupament i donar resultats positius en observar la taxa d'embrió posterior IVF.

Tots aquests treballs han permès comprendre millor el procés de maduració in vitro de l'obocito i obrir noves vies per a millorar l'eficàcia de la tècnica IVM. De fet, l'ús del fitocannabinoide THC com a component en mitjans IVM suposaria majors avantatges respecte als cannabinoides sintètics. Cal destacar que la tècnica IVM milloraria la qualitat de vida de les dones que han d'acudir a la clínica reproductiva, ja que seria una opció molt més beneficiosa, segura i econòmica i, per a moltes persones, l'única opció per a quedar-se embarassades.

Bibliografia

CHA KY, KOO JJ, KO JJ, CHOI DH, HAN SY AND YOON TK. (1991): “Pregnancy after in vitro fertilization of human folleticular oocytes collected from nonstimulated cycles, their culture in vitro and their transfer in a donor oocyte program”. Fertility and Sterility, 55(1):109-13.

DL. C, ZHANG I, ZHENG X, SONG X, YANG R, YAN J, FENG H AND QIAO J. (2018): “Current perspectives on in vitro maturation and its effects on oocyte genetic and epigenetic profiles”. Science la Xina Life Sciences, 61(6):633-643. doi: 10.1007/s11427-017-9280-4.

SR. HERTA AC, LOLICATO F AND SMITZ (2018): “In vitro follicle culture in the context of IVF”. Reproduction, 156(1):F59-F73. just: 10.1530/REP-18-0173.

SUN QY, AND T NAGAI. (2003): “Molecular mechanisms underlying ? oocyte maturation and fertilization”. Journal of Reproduction and Development, 49: 347-359.

C. SCHINDLER (2011): “Protein kinases and protein phosphatases that regulate meiotic maturation in mouse oocytes”. Results Problems in Cell Differentiation, 53: 309-341.

ELSOHLY DT.. (2002): “Chemical constituents of cànnabis”. Haworth Press, Nova York.

CRESSEY, D. (2015): “The cànnabis experimental”. Nature, 524: 280-283.

J. GOULD (2015): “The Cànnabis Crop”. Nature, 525 (7570):S2-3.

CECCONI S, RAPINO C, DI NISIO V, ROSSI G, MACCARRONE M. (2020): “The (endo)cannabinoid signaling in female reproduction: What llauri the latest advances?”. Progress Lipid Research, ajust 77:101019: 10.1016/j.plipres.2019.1019.

PERALTA L, AGIRREGOITIA E, MENDOZA R, EXPOSITO A, CASSÍS L, MATORRAS R, AND AGIRREGOITIA N. (2011): “Expression and localization of cannabinoid receptors in human immature oocytes and unfertilized metaphase-II oocytes”. Reproductive Biomedicine Online, 23:372–9.

AGIRREGOITIA I, IBARRA-LECUE I, TOTORIKAGUENA L, MENDOZA R, EXPÓSITO A, MATORRAS R, URIGÜEN L, AGIRREGOITIA N. (2015): “Dynamics of expression and localization of the cannabinoid system in granulosa cells during oocyte nuclear maturation”. Fertility and Sterility, 104:753-760.

AGIRREGOITIA E, TOTORIKAGUENA L, EXPOSITO A, MENDOZA R, MATORRAS R, AGIRREGOITIA N. (2016): “Dynamic of expression and localization of cannabinoid-degrading enzymes FAAH and MGLL in relation to CB1 during meiotic maturation of human oocytes”. Cell and Tissue Research, 365:393-401.

SUN X AND DEY SK. (2012): “Endocannabinoid signaling in female reproduction”. ACS Chemical Neuroscience, 3:349-55.

LOPEZ-CARDONA AP, PEREZ-CEREZALES S, FERNANDEZ-GONZALEZ R, LAGUNA-BARRAZA R, PERIC|E, AGIRREGOITIA, GUTIERRA-ADAN A AND AGIRREGOITIA E. (2017): “CB1 cannabinoid receptor drives oocyte maturation and embryo development via PI3K/Act and MAPK pathways”. FASEB Journal, 31:3372-3382.

LOPEZ-CARDONA AP, SANCHEZ-CALABUIG MJ, BELTRAN-BRENA P, AGIRREGOITIA N, RÍNXOLS D, AGIRREGOITIA E AND GUTIERREZ-ADAN A. (2016): “Exocannabinoids effect on in vitro bovine oocyte maturation via activation of ACT and ERK1/2”. Reproduction, 152:603–612.

TOTORIKAGUENA L, OLABARRIETA E, LÓPEZ-CARDONA AP, AGIRREGOITIA N, AGIRREGOITIA E. (2019): “Tetrahydrocannabinol modulates in vitro maturation of oocytes and improves the blastocyst rates after in vitro fertilization”. Cellular Physiology and Biochemistry, 53(3):439–52.